2019 Fiscal Year Research-status Report
肝細胞内ヘム代謝障害の非アルコール性脂肪性肝炎進展への関与
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19K07203
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| Research Institution | Teikyo Heisei University |
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Principal Investigator |
中埜 貴文 帝京平成大学, 薬学部, 講師 (40720793)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
水間 俊 帝京平成大学, 薬学部, 教授 (80229715)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 非アルコール性脂肪性肝炎 / ヘム / ポルフィリン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）では体内に鉄の蓄積を認め、鉄代謝異常がその病態の進行に関連していることが示唆されている。細胞内で過剰となった鉄は活性酸素の産生を亢進させ、それに随伴する酸化ストレスが病態進展に関与すると考えられるが、その機序についての知見は殆ど無い。本研究では、NASHの発症、病態進展と鉄代謝異常を結びつける要因として、肝細胞内での鉄利用経路の一つであるヘム生合成経路に着目し、NASHモデルにおけるヘム生合成・代謝障害とその肝障害性との関連について実験的に検証することを目的としている。2019年度においては、メチオニン・コリン不含（MCD）培地中でマウス由来肝細胞を培養した脂肪肝モデル細胞を用いて、NASHにおけるヘムの生合成・代謝変動についてin vitroでの検討を行った。本モデル細胞においては、トリグリセリドの細胞内蓄積が観察された。また。ヘムの前駆体であるアミノレブリン酸を細胞に曝露後、生成されるヘム中間体量、および細胞内ヘム含量を測定したところ、MCD培養条件下ではヘム中間体であるポルフィリン類の生成量、および細胞内ヘム含量が減少していることが明らかとなった。一方で、ヘム生合成関連酵素群の遺伝子発現への影響を検討したところ、MCD培養条件下で大きく変動しているものは見られなかった。このことから、本モデル細胞におけるヘム生合成障害は、生合成に関与する酵素群の遺伝子発現変動を介したものではないことが示唆された。また、脂肪肝を誘発する起因薬剤として知られているタモキシフェンを曝露したヒト肝由来細胞株において、ヘムを共処理することで細胞毒性が抑制されることが明らかとなった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
2019年度の研究計画通り、脂肪肝モデル細胞の作製を試み、ヘム生合成経路への影響の検討を行った。その結果、今後の検討の礎となるデータが取得できたと考えられる。また脂肪肝誘発性の薬剤を用いた検討により本課題の進展に資する知見が得られたことから、おおむね順調に進展していると考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
2019年度の検討で得られた結果をもとに、NASHのモデル動物を使用してin vivoへのスケールアップをはかる予定である。また2019年度の検討で、脂肪肝の起因薬剤もヘム生合成・代謝に影響を与える可能性が示唆されたことから、タモキシフェンなどの脂肪肝を誘発する薬剤についても検討を行うことを考えている。
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| Causes of Carryover |
使用期限等の観点から、購入を留保している試薬、消耗品があるため次年度使用額が生じた。今後の研究推進方策に従い、必要消耗品の購入に使用する計画である。
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Research Products
(1 results)
