2020 Fiscal Year Research-status Report
Evaluation for pharmacokinetics of chemicals mediated by flavin-containing monooxygenases using humanized animal models
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19K07205
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| Research Institution | Showa Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
清水 万紀子 昭和薬科大学, 薬学部, 准教授 (90307075)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山崎 浩史 昭和薬科大学, 薬学部, 教授 (30191274)
村山 典惠 昭和薬科大学, 薬学部, 講師 (90219949)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | フラビン含有酸素添加酵素 / FMO |
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| Outline of Annual Research Achievements |
フラビン含有酸素添加酵素（FMO）はNADPH-依存的に窒素および硫黄原子を含む医薬品および生体内物質のN-およびS-酸化（酸素添加）を触媒する。ヒトFMO3は成人肝に多く発現する分子種である。ヒトではFMO3遺伝子多型が生体内トリメチルアミン代謝の個体差をもたらし、トリメチルアミン尿症の原因となることが明らかになっている。非ヒト霊長類カニクイザルはヒトのモデル動物として頻用されている。我々は非ヒト霊長類カニクイザルFMO3遺伝子多型を調べ、in vitro酵素活性に一部変動をもたらす18種類の変異を報告した。本研究では、FMO3遺伝子型既知のカニクイザルを用いて安定同位体標識したトリメチルアミンの体内動態を明らかにした。FMO3遺伝子変異を有したカニクイザル3頭のトリメチルアミン体内動態に、調べた範囲において大きな個体差は認められなかった。生体内におけるトリメチルアミンの消失にはFMO3遺伝子型、すなわち質だけではなく、その量も影響していることが推察された。本研究の結果は、サルだけでなく、FMO3遺伝子変異を有するヒトにおけるFMO3基質の体内動態予測の基盤情報となることが期待される。
さらに、我々は日本人大規模ゲノムデータベースの探索および表現型の探索から日本人トリメチルアミン尿症の一因となりうるFMO3遺伝子変異を報告してきた。本研究ではトリメチルアミン尿症の症状を示すアルゼンチン人少女の症例をアルゼンチンと日本で相互に共同研究を行った。家系解析から見出した新規FMO3遺伝子変異はp.[P73L;E158K;E308G] および p.F140Sであった。本FMO3遺伝子変異を有する変異型FMO3酵素の試験管内でのトリメチルアミンN-酸化酵素活性は野生型に比較して低値を示した。これらの結果は日本人だけでなく国際的にトリメチルアミン尿症の理解につながると推察される。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ヒトの薬物体内動態のよりよい予測を行うために有用な動物モデルを検討した。ヒト肝細胞移植マウスを用いたin vivo相互作用を検討した結果を原著論文としてまとめられた。
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| Strategy for Future Research Activity |
ヒトおよび動物の生体内薬物酸化におけるFMO3 の寄与をさらに検討するため、ヒト肝移植および非移植マウスを用いて薬物相互作用の検討を行う。さらに、N-酸化反応に対するFMOの寄与予測を行う。In vitro薬物代謝酵素活性の活用を行うために、各種実験動物の肝および腎ミクロゾームのFMO基質代謝酵素活性を測定していく。薬物体内動態の解析を行うため、生理学的薬物動態モデルの活用を行う。
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| Causes of Carryover |
米国で開催が予定されていた日本薬物動態学会/北米薬物動態学会の合同学会が感染症拡大の影響で中止となった。研究成果を発表するのに国際学会での発表がふさわしいと考えたため次年度使用額が生じた。
次年度における使用計画として、海外の国際学会での成果発表に使用する。
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