2021 Fiscal Year Annual Research Report
糖化ストレスが関与する治療抵抗性統合失調症の原因物質と発症機序に関する研究
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19K07208
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| Research Institution | Meiji Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
小笠原 裕樹 明治薬科大学, 薬学部, 教授 (20231219)
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2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | カルボニルストレス / 統合失調症 / 糖化 / メチルグリオキサール / モデルマウス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
統合失調症様行動を示すマウスモデルの構築に成功し、そのモデルマウスの脳の海馬や前頭前皮質及び側坐核におけるMGO濃度の有意な上昇を明らかにした。次いで、MGOが増大している海馬において、7種のMGOを前駆体としてアルギニン残基の修飾によって生じる、メチルグリオキサールハイドロイミダゾロン(MG-H1)化タンパク質の蓄積を証明した。
CS-SCZモデルマウスの海馬においては、ミトコンドリア型クレアチンキナーゼを含む7種のタンパク質におけるMG-H1化の亢進が認められ、ミトコンドリア型クレアチンキナーゼの活性が有意に低下していることを明らかにした。ミトコンドリア型クレアチンキナーゼ活性の低下は、海馬内におけるエネルギー産生能の低下を招くことから、突起伸張が阻害されるなど神経細胞に深刻なダメージを与える可能性が示唆された。そこで、マウス海馬を用いて、MGO添加に伴うミトコンドリア型クレアチンキナーゼ活性の変化と、MG-H1化タンパク質の生成、蓄積について解析したところ、MG-H1化タンパク質の生成とミトコンドリア型クレアチンキナーゼ活性の失活には明瞭な相関関係があることが示された。従って、CS-SCZ患者の海馬におけるMG-H1化タンパク質の蓄積とCK活性やCreatine及びPhosphocreatineレベルの変化を解析し、それらの相互関係を明らかにすることで、本研究成果を基礎としたCS-SCZ研究の発展が期待される。
現段階においては、CS-SCZにおけるAGEsの脳内蓄積と、その発症機序への関与は不明であるが、今後、in vivo ノックダウン等の手法により、マウス海馬において糖化の亢進を認めたCK-mitを含む7種タンパク質の統合失調症様行動への関与を検証することにより、発症機序解明の糸口を見出すことが望まれる。
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[Journal Article] Combined glyoxalase 1 dysfunction and vitamin B6 deficiency in a schizophrenia model system causes mitochondrial dysfunction in the prefrontal cortex2021
Author(s)
Toriumi K, Berto S, Koike S, Usui N, Dan T, Suzuki K, Miyashita M, Horiuchi Y, Yoshikawa A, Asakura M, Nagahama K, Lin HC, Sugaya Y, Watanabe T, Kano M, Ogasawara Y, Miyata T, Itokawa M, Konopka G, Arai M.
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Journal Title
Redox Biol.
Volume: 45
Pages: 102057
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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