2019 Fiscal Year Research-status Report
妊婦における適正使用を目指した新規抗てんかん薬の数理学的モデル解析
| Project/Area Number |
19K07219
|
|---|
| Research Institution | Kobe University |
|---|
Principal Investigator |
矢野 育子 神戸大学, 医学部附属病院, 教授 (50273446)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
|
| Keywords | アルプラゾラム / リスペリドン / 新生児 / PBPK / 薬物離脱症状 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
ベンゾジアゼピン系薬物は妊婦が分娩前に連用することによって、出産後の新生児が薬物離脱症状を呈することが報告されている。今回、アルプラゾラム服用妊婦から出生した、薬物離脱様症状を示した児において血中濃度の経時的な測定を行い、生理学的薬物動態（PBPK）モデルを用いた予測性との対応を検討した。新生児薬物離脱症状の指標であるFinnegan scoreは日齢0に最高値7点を示したが、経時的に低下し日齢4で0点となった。出生児の血漿中濃度（ng/mL）は、日齢0、1、 2に15.2、10.0、4.5と推移し、日齢3以降は検出限界以下であった。出生直後の血中濃度は、通常成人における血中濃度に相当し、出生後の血中濃度推移と薬物離脱症状との関連が認められた。また、新生児における実測血中濃度はPBPKを用いた予測値と良い対応を示した。また、日齢0の血中濃度から予測される妊婦の血中濃度は、妊婦モデルを用いた予測の中央値とほぼ同程度で、出産後の母体の実測値と予測値との対応も良好であった。従って、アルプラゾラムにおいて、PBPKモデルを用いた妊婦や新生児における血中濃度予測の妥当性が示された。
統合失調症治療薬リスペリドンは胎盤性移行性が高いため、服用妊婦の児における離脱症候群のリスク薬剤との報告がある。リスペリドン内服妊婦と児から得られた血漿中濃度データを用いて、PBPKモデルを用いた予測性の評価を行った。母体及び新生児においてリスペリドン血漿中濃度は検出されなかったが、出産前の母体及び出生後3日目までの新生児における活性代謝物であるパリペリドンの血中濃度はいずれも、PBPKモデルを用いた90％予測範囲に入っていた。従って、リスペリドンにおいてもPBPKモデルを用いることで、妊婦及び新生児血中濃度の予測が可能で、毒性の評価に使用可能であることが示された。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
本年度は、妊婦及び新生児におけるアルプラゾラムに加えてリスペリドンの血中濃度データが得られたため、PBPKモデル予測の妥当性を評価するため、これらの薬物のPBPKモデル解析を優先して行った。そのため、当初予定していた抗てんかん薬に関する文献情報の収集や解析に取りかかることができなかった。
|
| Strategy for Future Research Activity |
(1)モデル基盤型メタアナリシス（MBMA）による妊娠時薬物動態の評価
抗てんかん薬であるレベチラセタムとラモトリギンについて、非妊娠時と妊娠時の薬物動態を比較した文献情報を集め、文献の評価を行ったのち、MBMAの手法を用いて、妊娠時薬物動態モデルの構築を進める。
（2）妊娠時PBPKモデルの構築
レベチラセタムとラモトリギンについて、Simcypソフトウエアを用いてPBPKモデルを構築し、まず非妊娠時におけるモデルを構築し、臨床データとの対応を検討する。その後、妊娠時の生理学的パラメータを導入し、妊娠の進行とともに変化する薬物動態の予測を試みる。
|
| Causes of Carryover |
基礎実験を行わなかったため、物品費の使用がなかった。次年度には、計画的に研究計画を進めるとともに、Simcypアカデミックライセンスの更新条件となる、ワークショップの参加費・旅費や情報収集や研究成果発表のための旅費に充てる予定である。
|
Research Products
(9 results)
