2021 Fiscal Year Research-status Report
Dosage individualization of antianxiety and sedative medication based on modified synaptic function of cerebral GABAergic neurons with peripheral organs failure
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19K07220
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
合葉 哲也 岡山大学, 医歯薬学域, 准教授 (00231754)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
北村 佳久 就実大学, 薬学部, 教授 (40423339)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 投与設計 / PK/PD / 個別化投与 / 中枢抑制 / 神経栄養因子受容体 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
薬物療法の個別化至適化を図る上で、薬物血中濃度の適切な管理・調節は不可欠である。これは、治療標的組織での薬物濃度が薬物血中濃度に比例し、標的組織での薬理効果が標的組織での薬物濃度に依存するからである。しかしこの基盤的認識は必ずしも正しくはない。即ち、これまでに我々が明らかにしてきたように、病態時には、治療標的組織の薬物感受性が変動する。そして、特に留意すべき点は、その病態が治療標的組織に直接関係しない場合でも、治療標的組織の感受性が変化するという事実である。したがって、薬物療法の個別化至適化を成す場合、薬物の血中濃度推移を把握するにとどまらず、作用部位における感受性変化を考慮することが必要である。本助成研究において我々は、これまでの研究経験に基づき、薬物の組織移行動態の影響を排除して、病態時の薬物作用部位の感受性変化を適切に評価可能なインビボ動物実験系である薬物の脳室内直接投与実験系を構築した。そしてこれを用いて、代表的な中枢抑制薬フェノバルビタールをモデル薬物に、腎不全ラットにおけるその中枢抑制作用を評価したところ、対照群よりも少ない投与量で抑制作用が発現し、腎不全時に中枢神経系の薬物感受性が亢進することが明らかとなった。次いで、こうした感受性亢進機構の解明に焦点をあてて検討を進めたところ、この感受性亢進機構には、フェノバルビタールの作用標的となるGABA受容体との関係は認められず、他方、神経細胞内のクロライドイオン濃度を調節する電解質輸送担体に、その発現量変化が認められた。更にこの電解質輸送担体の発現調節に関わる神経栄養因子受容体のリン酸化状態が、腎不全ラットでは変化していることも明らかとなった。これらの知見は、腎不全時に観察される中枢神経系の薬物感受性亢進機構に、神経栄養因子が関与していることを示唆するものである。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
前年度までに我々は、インビボ動物実験系による検討において、腎不全ラットの場合に中枢抑制薬フェノバルビタールに対する脳中枢組織の感受性、特にGABA作動性神経系の感受性が亢進していることを明らかにした。更にこの感受性亢進メカニズムの解明を目的に一連の検討を進めた結果、脳中枢組織を対象に行った実験において、腎不全ラットの場合に、神経細胞で細胞内電解質濃度を調節する電解質輸送担体KCC2の発現量の低下が示された他、KCC2の発現調節系の上流に位置する神経栄養因子受容体TrkBのリン酸化亢進が示された。また、TrkBアゴニストであるジヒドロキシフラボンを用い、対照群ラットを処置したところ、脳中枢組織におけるTrkBのリン酸化の亢進と、KCC2の発現低下を認め、更に腎不全ラットで観察されたようなフェノバルビタールに対する感受性亢進が生じることを明らかにした。これらの結果は、腎不全に伴って神経細胞の膜電位の維持調節機構に変調が生じ、これによって神経細胞の細胞膜の脱分極が抑制されることが、中枢抑制薬に対する感受性亢進として観察されている可能性を示唆している。当該年度は、こうした考察の裏付けを行う目的で、上述のジヒドロキシフラボン処置によるTrkB刺激が、KCC2以外の電解質輸送担体の発現に及ぼす影響を、タンパク質レベル並びにmRNAレベルにおいて評価した。しかし、この他に予定の幾つかの検討課題、即ち、末梢臓器の機能障害が脳中枢神経系に影響する機序や、感受性亢進と神経細胞の電解質調節機構変調の普遍性の検討については、引き続き未着手のままとなった。このため、こうした状況を勘案し、当該年度の進捗状況については、研究計画よりやや遅れていると評価する。
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| Strategy for Future Research Activity |
研究計画第４年度は、引き続き、実施計画のあった検討課題について順次実施するとともに、研究計画の最終年度であることを鑑み、明確な研究成果が得られているものについての公表を進める。検討課題の実施においては、中枢抑制薬に対する感受性亢進メカニズムの解明とその普遍性の証明が、興奮性疾患である多動性症候群や難治性てんかんの新規治療薬の創出に繋がることから、他に先んじて着手するが、末梢臓器の機能障害が血液脳関門を越えて脳中枢神経系に伝播する機構についても、引き続き求心性の神経伝達機構が関与する可能性を念頭に、適宜検討を進めていく。
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| Causes of Carryover |
当該年度も、COVID-19の感染拡大により期間の大半で研究活動の停止を余儀なくされた。これに加え、社会的な生活物資の供給網と流通の混乱によって、研究用試薬や実験消耗品が入手困難となる状況が続いた。こうしたことで当該年度においては、研究用試薬や測定キット、実験消耗品の使用量・購入量が当初予定の数量より大幅に減少した他、学会参加費・参加旅費の無執行により、当初予算に未執行の部分が生じた。未執行額相当分は、当該年度末から次年度にかけて、研究用試薬や実験消耗品の供給が改善したことから、これらを当初計画のとおり購入することで、早期に相殺予定である。
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