2019 Fiscal Year Research-status Report
Optimization of antimicrobial therapy based on integrated quantitative evaluation of physiological pharmacokinetics, disease pharmacodynamics and drug-resistance mechanisms
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19K07221
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
猪川 和朗 広島大学, 医系科学研究科(薬), 准教授 (40363048)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
森川 則文 広島大学, 医系科学研究科(薬), 教授 (30346481)
大毛 宏喜 広島大学, 病院(医), 教授 (70379874)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 臨床 / 感染症 / 薬物動態 / 薬力学 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究課題では、定量的な検討と各結果の統合が行われてこなかった問題点に着目し、抗菌薬等の感染患者での生理学的・臓器別薬物動態（ＰＫ）、病態時での宿主因子の薬力学（ＰＤ）、病原体の薬剤耐性機構を定量的に解明したうえで、三者の知見を統合して解析評価するアプローチにより、とりわけ耐性菌の治療・発現防止のための抗菌薬療法を最適化することを目的とする。特に臨床上問題となりやすい高齢患者や特殊病態（重症・臓器障害等）患者での最適な抗菌薬選択・投与法アルゴリズムの確立を目指して、初年度には以下のとおり実施した。
研究協力施設において、特に高齢患者や特殊病態時等を対象として、血液に加えて腹水、腹膜、脂肪織、前立腺組織などの組織体液検体を採取した。そして、ペニシリン系、セファロスポリン系、カルバペネム系、ニトロイミダゾール系、マクロライド系、リポペプチド系の各種抗菌薬および抗ウイルス薬アシクロビルの薬物濃度測定系を確立したうえで、臨床検体に適した前処理方法や定量方法への修正・整備を行った。また研究協力施設において、薬剤耐性菌を含む臨床分離株に対し、抗菌薬の単剤・2剤・3剤添加時のminimum inhibitory concentration（MIC）を計測し、MIC変化量を静的な耐性データとして得た。加えて、液体培地内の細菌に、種々の濃度で抗菌薬を順次追加添加し、生菌数を経時的に計測することで、動的な耐性データも得た。患者の病態や抗菌薬療法に関連するデータおよび有害事象等の安全性データを収集した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究課題の第１段階として現在までに、感染患者での生理学的臓器別ＰＫ、病態時での宿主因子ＰＤ、病原体の薬剤耐性に関するデータを収集することに、下記のとおり取り組んだ。
各種の臨床検体の採取については、研究協力施設において、特に高齢患者や特殊病態時等を対象として、血液に加えて腹水、腹膜、脂肪織、前立腺組織などの組織体液検体を採取した。次に各種抗菌薬の組織体液中・血中濃度測定については、ペニシリン系、セファロスポリン系、カルバペネム系、ニトロイミダゾール系、マクロライド系、リポペプチド系の各種抗菌薬および抗ウイルス薬アシクロビルの薬物濃度測定系を確立したうえで、臨床検体に適した前処理方法や定量方法への修正・整備を行った。そして細菌の静的・動的な耐性データの収集については、研究協力施設において、薬剤耐性菌を含む臨床分離株に対し、抗菌薬の単剤・2剤・3剤添加時のMICを計測し、MIC変化量を静的な耐性データとして得た。加えて、液体培地内の細菌に、種々の濃度で抗菌薬を順次追加添加し、生菌数を経時的に計測することで、動的な耐性データも得た。患者の病態や抗菌薬療法に関連するデータおよび有害事象等の安全性データを収集した。以上のとおり、おおむね順調に進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究課題において今後は、臨床データ収集として、抗菌薬療法の有効性に関連する耐性菌比率、細菌量、白血球・リンパ球・好中球、体温、炎症マーカー等のデータを収集し、末梢血単核細胞の感受性分析で免疫機能レベルの計測も行う計画である。そのうえで本研究課題の第２段階として、三者の定量的解明と統合的解析評価による耐性菌の治療・発現防止へ向けた最適化式の構築を目指す。まず各PKデータの生理学的臓器別PKモデルによる解析では、組織体液中・血中濃度の同時あてはめ解析により、適切な生理学的な標的臓器モデルを構築する計画である。続いて、各in vitro・in vivoデータの機構モデルの組込に基づく耐性菌治療効果・発現防止のシミュレーション予測では、薬物ごとの生理学的臓器別PKモデルへ機構に基づきin vitro・in vivoデータを組み込んで、感染臓器での耐性菌治療効果・発現防止の確率を予測する計画である。そして、予測値と実測値の比較によるモデルの修正と関係式の構築では、各薬の感染臓器での耐性菌治療効果・発現防止の予測に対し、実測臨床データ（細菌量、耐性菌比率、白血球・リンパ球・好中球・免疫機能マーカー、体温、炎症マーカー等の変化）を用いたベイズ推定で、感染治療モデルとパラメータ値を修正し関係式を構築する計画である。以上のとおり、今後の研究の推進する方策である。
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