2019 Fiscal Year Research-status Report
SFK活性化を標的としたオシメルチニブ耐性肺癌の新規克服治療研究
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19K07222
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
村上 雄一 九州大学, 薬学研究院, 共同研究員 (60464385)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | EGFR-TKI / SRC / 薬剤耐性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
上皮増殖因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤（EGFR-TKI）は、非小細胞肺癌患者に対して広く用いられる分子標的治療薬である。しかしながら、治療の継続により耐性を示すことが問題となっている。第３世代EGFR-TKIオシメルチニブは従来のEGFR-TKIの耐性克服のために開発されたが、本薬剤においても耐性癌の出現が明らかになってきた。本研究では耐性克服治療創出のためにオシメルチニブに対する耐性肺癌株を用いて耐性メカニズムを明らかにすることを目的として検討を行った。オシメルチニブ耐性メカニズムについてオシメルチニブ耐性株とその親株を対比させながら以下のことを明らかにした。
[1] オシメルチニブ耐性株は細胞の生存に関与するタンパク質であるSRCファミリーキナーゼ(SFK)の活性化がみられていたため、SFK阻害剤に対する感受性を検討した。その結果、オシメルチニブ耐性株は親株と比較して高感受性を示した。 [2]オシメルチニブ耐性株では膜タンパク質のCDCP1やAXLの発現が増加しており、その発現抑制により細胞増殖が低下が認められた。[3]オシメルチニブ耐性株ではオシメルチニブの標的であるEGFRファミリータンパク質の発現が低下しており、耐性株ではオシメルチニブによる細胞生存シグナルの阻害効果が減弱していた。
以上の結果より、第３世代EGFR-TKIのオシメルチニブに対する耐性メカニズムとしてSRC、CDCP1、AXLがオシメルチニブ耐性細胞の生存に関与していることが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度はヒト肺癌における第３世代EGFR-TKI耐性に関与するタンパク質としてSRC、CDCP1及びAXLを提示することができた。さらにSRCの阻害が第３世代EGFR-TKI耐性肺癌の克服に有効であることが示唆される結果を得ることができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度はオシメルチニブ耐性株を用いて、SRC、CDCP1及びAXLがオシメルチニブ耐性株の生存に関与していることを明らかにした。オシメルチニブ耐性株では生存シグナルをEGFRからこれらのタンパク質へ変化させ耐性を引き起こしている可能性が示唆された。
今後は、SRC、CDCP1及びAXLシグナルの役割を詳細に解析していく。すなわちSRC、CDCP1及びAXLがそれぞれ如何に関連して細胞内シグナルを制御しているかについて、各タンパク質の発現変動によるシグナルの変化や各タンパク質同士の結合などを検討することによって明らかにしていく。また、これまで樹立してきた第1世代、第２世代EGFR-TKI耐性細胞株を用いてSRC、AXL、CDCP1の薬剤感受性への関与を検討することによって、第１世代EGFR-TKIや第２世代EGFR-TKIに関しても共通に耐性に関連するか否かについて明らかにする。
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| Causes of Carryover |
検討に用いた試薬類をこれまで所有していたものから使用したため購入時期にずれが生じた。次年度に当該年度中に購入予定としていたものを購入する。
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