Antipsychotic drug repositioning for chemotherapy-induced nausea and vomiting and mechanism elucidation

2019 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K07230
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: 河添 仁 慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 講師 (60527563)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 悪心・嘔吐 / 抗精神病薬 / ドラッグ・リポジショニング / パイカ行動 / カオリン

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、臨床的課題である高度催吐性リスクの抗がん剤誘発悪心・嘔（chemotherapy-induced nausea and vomiting: CINV）の更なる改善に繋げることを目的に、非定型抗精神病薬のドラッグ・リポジショニングとその機序解明を目指している。
2019年度は、マウス専用の摂餌量測定装置を用いて、CINVの代償行動であるパイカ行動を主要評価項目とする動物実験を開始した。副次的評価項目は通常食摂餌量、飲水量及び活動度とした。本研究では摂食量、飲水量及び活動度の同期的変化を測定する新たな測定装置を構築して、より詳細な行動変化及び概日リズム発現までを研究可能とした。まず初めに予備検討として、適切なマウスの馴化期間及び抗がん剤投与後の観察期間を評価した。先行研究の報告において、パイカ行動が一番認められた種であるDBA/2 雄性マウス（6週齢）を用いて、装置内で最大7日目観察した。その結果、通常食とカオリン食摂餌量が3日目には安定したので、馴化期間は3日間とした。次に、抗がん剤は高度催吐性リスクのシスプラチン12.5 mg/kgを腹腔内投与後～最大7日目観察した。その結果、通常食摂餌量はシスプラチン投与前日と比較して、投与day1～6までは有意に低下し、day7で有意差がなくなるまで回復した。また、カオリン食摂餌量はシスプラチン投与前日と比較して、投与day1とday2は有意に増加したが、day3～7では有意差は認められなかった。そのため、観察期間は7日間とした。また、シスプラチン12.5 mg/kg及び15 mg/kg投与群は生理食塩水投与群と比較して、カオリン食摂餌量合計は有意に増加した。現在、標準3剤併用制吐療法（グラニセトロン、デキサメタゾン及びホスアプレピタント）を前処置したマウスの摂食量、飲水量及び活動度を測定している。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

本研究の実施体制として、主要評価項目であるパイカ行動のみならず飲水量及び活動度の同期的変化を測定する新たな測定装置の新規購入及び実験系の構築に時間を要した。また、パイカ行動において、マウスの薬剤応答性に個体差が大きかったことから、2020年度からマウスに加えて、ラットを用いて上記実験を平行して行うことを計画している。

Strategy for Future Research Activity

2020年度以降はマウス及びラットを用いて、パイカ行動を主要評価項目とした非定型抗精神病薬のドラッグ・リポジショニング研究を進める。第二段階では、各受容体拮抗薬（セロトニン5-HT1A、5-HT2B、5-HT2C及びドパミンD2受容体）を用いて、非定型抗精神病薬の制吐作用機序について検討を行う。