2021 Fiscal Year Annual Research Report
ダウン症と全前脳胞症に繋がる神経形成異常の発症メカニズムの解明
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19K07247
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
竹林 公子 (鈴木) 広島大学, 両生類研究センター, 研究員 (00397910)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
鈴木 厚 広島大学, 両生類研究センター, 准教授 (20314726)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 神経誘導 / 頭部形成 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ダウン症は21番染色体のトリソミーによる先天異常で脳形成不全を示すが、その発症機構は不明であり有効な治療法も確立していない。私達は両生類のメリットを活かしたスクリーニング法により、BMPシグナルを抑制して神経を誘導するBiz (BMP inhibitory zinc finger)/Zbtb14を単離した。Biz/Zbtb14はBMPシグナルの抑制に加えて、Wntシグナルを促進することで後方神経の形成を促していた。さらに、Biz/Zbtb14と結合する因子 (Biz-associated protein, Bap)が、Biz/Zbtb14と協調的に働いて神経誘導を促進することを発見した。興味深いことにヒトのBapはダウン症の原因となる21番染色体の遺伝子であり、ヒトのBapとBiz/Zbtb14は、ともに脳形成異常を示す全前脳胞症の原因遺伝子座に位置していた。したがって、BapとBiz/Zbtb14は発生初期の神経形成を制御することによって、ダウン症の脳形成不全と全前脳胞症の発症に関与する可能性がある。
ツメガエルBap遺伝子の翻訳を阻害するアンチセンスモルフォリノオリゴにより、初期発生過程におけるBapの機能阻害実験をおこなった結果、後方神経マーカーhoxb9の発現が低下する一方で、前方領域では神経マーカーpax6の発現が拡大することがわかった。したがって、Bapが神経組織の前後軸パターン形成に必要不可欠であることが明らかになった。さらに、エピトープタグをN末、またはC末に付加したBapとBiz/Zbtb14を培養細胞に発現させた後、共免疫沈降法を用いてタンパク質間の結合を解析した。その結果、ヒトの場合と同様に両者が結合することが証明され、今後、初期神経発生の知見が豊富なカエル胚を用いて、BapとBiz/Zbtb14の協調作用を詳細に調べるための基盤を構築することができた。
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