2021 Fiscal Year Annual Research Report
Mutual adjustment of autonomic nervous system and nitric oxide biosynthesis via tetrahydrobiopterin
| Project/Area Number |
19K07331
|
|---|
| Research Institution | Fujita Health University |
|---|
Principal Investigator |
一瀬 千穂 藤田医科大学, 医学部, 准教授 (10247653)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
|
| Keywords | テトラヒドロビオプテリン / チロシン水酸化酵素 / 一酸化窒素 / 持続勃起症 / 自律神経 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
テトラヒドロビオプテリン(BH4)は、芳香族アミノ酸水酸化酵素および一酸化窒素(NO)合成酵素(NOS)の活性に必須のコファクターである。BH4生合成の第3段階を触媒するセピアプテリン還元酵素（SPR）の遺伝子ノックアウト(Spr-/-)マウスはジストニア様の異常姿勢、低体重、高フェニルアラニン血症、不安定な血圧と徐脈を示す。今回さらにこのマウスが高率に重篤な持続勃起症(Priapism)を発症することを見出し、その機序について解析した。
Spr-/-マウスpenile homogenate中の総ビオプテリン、BH4、ノルアドレナリン、およびカテコラミン合成の律速酵素であるチロシン水酸化酵素(TH)のたんぱく質量は、野生型マウス（Spr+/+）に比べて有意に低下していた。Priapismを発症したSpr-/-マウスでは神経型NOS (nNOS)が増加し、cGMPが著明に蓄積していた。Spr-/-マウスのPriapismはBH4の反復投与で緩解した。BH4を反復投与したSpr-/-マウスのpenile homogenateではビークルを投与したSpr-/-マウスに比べ、総ビオプテリン、BH4、ノルアドレナリンが増加し、THたんぱく質量は増加傾向を示した。NO代謝物量は減少し、ビークルおよびBH4を投与したSpr+/+マウスと同程度の値であった。これらの結果から、Spr-/-マウスのpriapismは、コファクターとしてのBH4の減少とこれにともなうTHたんぱく質の減少でノルアドレナリン合成が低下し、交感神経の機能が低下したことと、nNOS含有神経系の脱抑制によるNO産生の増加または環状ヌクレオチドの代謝異常によるNO/cGMPシグナル系の亢進による可能性が考えられた。
現在BH4減少にともなう交感神経終末および副腎髄質でのTHタンパク質の変化とその機序の解明にむけて、SPR遺伝子を組織特異的かつ誘導的に破壊するマウスを作成中である。
|
-
-
[Journal Article] Perturbation of monoamine metabolism and enhanced fear responses in mice defective in the regeneration of tetrahydrobiopterin2022
Author(s)
K Miyajima, Y Sudo, S Sanechika, Y Hara, M Horiguchi, F Xu, M Suzuki, S Hara, K Tanda, K Inoue, M Takada, N Yoshioka, H Takebayashi, M Mori-Kojima, M Sugimoto, C Sumi-Ichinose, K Kondo, K Takao, T Miyakawa, H Ichinose
-
Journal Title
J Neurochemistry
Volume: 161(2)
Pages: 129-145
DOI
Peer Reviewed
-
-
-
-
-
-
-
-
[Presentation] Differential reduction of monoamine neurotransmitters and PTSD-like behavior in mice defective in the regeneration of tetrahydrobiopterin.2021
Author(s)
M Suzuki, K Miyajima, Y Sudo, S Sanechika, Y Hara, M Horiguchi, S Hara, C Sumi-Ichinose, K Kondo, K Tanda, K Takao, T Miyakawa, H Ichinose
Organizer
第51回日本神経精神薬理学会第43回日本生物学的精神医学会合同年（2021年7月14－16日、京都）
-
