2021 Fiscal Year Final Research Report

Mechanism of intestinal barrier disruption caused by free heme causing aggravation of sepsis

Research Project

PDF

Project/Area Number	19K07359
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Review Section	Basic Section 48040:Medical biochemistry-related
Research Institution	Yasuda Women's University
Principal Investigator	Akagi Reiko 安田女子大学, 薬学部, 教授 (50150967)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	宮本崇史筑波大学, 医学医療系, 助教 (50740346) 井上幸江山陽小野田市立山口東京理科大学, 薬学部, 教授 (60159978) 北澤健生安田女子大学, 薬学部, 准教授 (70791490) 久保貴紀安田女子大学, 薬学部, 准教授 (90435751)
Project Period (FY)	2019-04-01 – 2022-03-31
Keywords	タイトジャンクション / バリア障害 / 遊離ヘム / ヘムオキシゲナーゼ-1 (HO-1) / 一酸化炭素（CO) / HSF1 / NRF2
Outline of Final Research Achievements	In this study, we investigated the mechanism of intestinal barrier disruption caused by abnormally increased intracellular free heme levels observed after intestinal hemorrhage in endotoxemia, by using filter-grown Caco-2 cells model. Inducible isozyme of heme oxygenase (HO)-1, which catalyzes the rate limiting step of heme degradation, plays an important role in the recovery of impaired barrier function, because inhibition of HO activity resulted in aggravation of heme-induced barrier dysfunction. We established HO-1 knockout Caco-2 cells and demonstrated that they were significantly vulnerable to heme-induced barrier dysfunction. HO reaction produces specific chemicals, CO and bilirubin, which are also shown to protect intestinal barrier integrity. All these results from this study were summarized to a review article, submitted for publication.
Free Research Field	生化学・分子生物学
Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements	敗血症は全身性炎症性反応症候群に分類され、重篤な消化管の障害はバリア機能低下により増悪化をもたらす。私たちは、敗血症腸管の出血部位において、赤血球崩壊に伴う局所的遊離ヘム濃度上昇がバリア機能を障害することを見出した。そのような状況では、ヘム分解酵素であるヘムオキシゲナーゼ‐1(HO-1)が誘導合成されるが、HOを阻害するとバリア障害が増悪化し、HO-1欠損はヘムによる細胞死を誘因することから、HO-1がバリア保護的に機能していることが分かった。HO-1を誘導することにより敗血症等の消化管出血を伴う疾病の新規治療法の開発に有用な研究結果と考えている。