2021 Fiscal Year Annual Research Report
Functional study for CLK-dependent pseudo exon in genetic diseases
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19K07367
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
網代 将彦 京都大学, 医学研究科, 特定講師 (60761864)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | RNAスプライシング / RNAバイオロジー / 癌免疫 / スプライシング抗原 / スプライシング変異 / 疾患モデル動物 / 低分子化合物 / アンチセンス核酸薬 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究課題ではRNAスプライシング異常に起因する疾患を対象として病態モデルの解析を行い、核酸薬や低分子化合物等による治療法の検討を行った。主に、癌、嚢胞性線維症、NEMO異常症、家族性自律神経失調症、に関して解析を進め、疾患原因・治療標的の提示に関する研究成果を得た。
(1)癌細胞におけるスプライシング解析
University of the West of Englandとの共同研究から、スプライシング関連キナーゼCDC-like kinaseの阻害剤が前立腺がんの細胞死誘導への有効性を報告した(Uzor S. et al. Sci. Rep. 2021)。また、癌細胞を用いたトランスクリプトーム解析から、癌細胞において選択的な癌免疫を誘導するスプライシング抗原を検出し、マウス担癌モデルにおいてその機能を確認した（論文投稿中／責任著者）。
(2)遺伝性疾患におけるスプライシング解析
嚢胞性線維症においてCFTR遺伝子スプライシング変異c.3849+10kbC>Tは1-2%の症例の原因となるが、CLK阻害が本変異によるスプライシング異常の抑制に有効である事を示した（Shibata S. et al. Cell Chem. Biol. 2020／責任著者）。また、IKBKG遺伝子IVS4+866C>T変異を原発性免疫不全症候群の原因スプライシング変異として報告した（Boisson, B. et al. J.Clin.Invest. 2019）。さらに、家族性自律神経失調症の原因スプライシング変異であるIKBKAP遺伝子IVS20+6T>C変異について、病態モデル解析と低分子化合物RECTASの有効性を示した(Ajiro M. et al. Nat. Commun. 2021)。
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