2021 Fiscal Year Annual Research Report
ミトコンドリア呼吸阻害による軸索変性誘導機構の解明とパーキンソン病への展開
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19K07369
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
村田 等 岡山大学, 医歯薬学域, 講師 (90579096)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
阪口 政清 岡山大学, 医歯薬学域, 教授 (70379840)
浅沼 幹人 岡山大学, 医歯薬学域, 教授 (00273970)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | SARM1 / 軸索変性 / パーキンソン病 / ミトコンドリア / リン酸化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
SARM1の異常活性化を介したミトコンドリア呼吸阻害による軸索変性誘導機構の解析を行った。SARM1は酸化ストレス環境下でJNKキナーゼによってリン酸化されることによって活性化し、補酵素NAD+を加水分解することによってミトコンドリア呼吸を阻害した。この経路がパーキンソン病の病態形成に及ぼす影響を見るために、Parkin遺伝子を欠失している家族性パーキンソン病患者由来の神経細胞とゲノム編集によってParkin遺伝子を欠失させた神経細胞を用いて解析を行った。Parkin欠失によってSARM1のリン酸化レベルは上昇し、軸索変性や細胞死の割合が上昇した。Parkin欠失によるマイトファジー不全で不良ミトコンドリアが蓄積し、活性酸素種が増えることでJNKが活性化し、SARM1のリン酸化につながったと考えられる。しかしゲノム編集によるParkin欠失細胞については、欠失細胞を完全にクローン化できておらず、家族性パーキンソン病患者由来の神経細胞と比べて効果が低いものであった。現在細胞の再クローニングを進め、データのとり直しを行っている。
SARM1のリン酸化を介した活性化をin vivoで確認するために、ロテノンを用いたパーキンソン病モデルマウスの作製を行った。ロテノンの持続的な投与によって中脳領域でのSARM1リン酸化レベルが上昇し、軸索成分NF-Lの分解やドーパミン神経の脱落を確認した。活性型SARM1の阻害によるパーキンソン病の治療効果を確認するために、リン酸化SARM1を用いた阻害剤スクリーニング法を開発し、活性型SARM1の酵素活性を阻害する低分子化合物を得た。今後この化合物を用いてSARM1阻害によるパーキンソン病の病態改善効果について検討していく。
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