リーリン欠失統合失調症患者モデルマウスを用いた発症メカニズムの解明

2019 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K07384
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 森 大輔 名古屋大学, 脳とこころの研究センター, 特任准教授 (00381997)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: リーリン / 遺伝子改変マウス / 統合失調症

Outline of Annual Research Achievements

RELNに新規のエキソン欠失をもつ日本人の統合失調症患者をゲノムワイドコピー数多型解析により同定した。したがって、本研究ではReln欠失が統合失調症の病態に関与するかどうかを明らかにするため、マウスモデルを作製し、解析を行う事を目的とした。
根底にある分子メカニズムを明らかにするため、CRISPR/Cas9法によってRELNの新規エキソン欠失をもつマウスライン(Reln‐del)を開発した。その後、マウスモデルの一般的な行動解析及び組織病理学的実験を行い、小脳顆粒細胞遊走の表現型解析を実施した。
ホモ接合型のReln‐delマウスはreelerマウスと同様に小脳の萎縮、大脳層構造の形成異常、脳内reelinのタンパクレベルの消失といった表現型を示した。ヘテロ接合型のReln‐delマウスのreelin発現レベルは野生型の約半分程度であった。逆に小脳の萎縮や形成異常を認めないヘテロ接合型のReln‐delマウスは三部屋式社会性行動試験（Three-chambered social interaction test）において、異常なSocial noveltyを示した。In vitro 再集合形成や神経細胞遊走はホモ接合型のReln‐delマウスにおいて顕著に変化した。
RELNの新規エキソン欠失をもつ我々の患者をモデルにした新規Reln‐delマウスの今回の結果は統合失調症のreelinに基づいた治療法開発に貢献する事が期待されるため、引き続き継続していく。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

PCN誌に論文を投稿し、概ね順調に進展していると言える。

Strategy for Future Research Activity

Reelin遺伝子のコンディショナルマウスの作製をし、より領域特異的なReelin欠失による表現型、分子病態解析を明らかにしていきたい。

Causes of Carryover

予想よりも順調に実験が進み、これまでの成果で論文を出すことができたため。次年度においては本研究をさらに発展し、コンディショナルノックアウトマウスの作製も追加する。

Research Products

• [Journal Article] Generation and analysis of novel Reln-deleted mouse model corresponding to exonic Reln deletion in schizophrenia (2020)
  • Author(s): Masahito Sawahata, Daisuke Mori, Yuko Arioka, Hisako Kubo, Itaru Kushima, Kanako Kitagawa, Akira Sobue, Emiko Shishido, Mariko Sekiguchi, Akiko Kodama, Ryosuke Ikeda, Branko Aleksic, Hiroki Kimura, Kanako Ishizuka, Taku Nagai, Kozo Kaibuchi, Toshitaka Nabeshima, Kiyofumi Yamada, Norio Ozaki
  • Journal Title: Psychiatry and clinical neurosciences Volume: 1 Pages: 1-10
  • DOI: doi: 10.1111/pcn.12993.
  • Peer Reviewed / Open Access