2021 Fiscal Year Research-status Report
リーリン欠失統合失調症患者モデルマウスを用いた発症メカニズムの解明
| Project/Area Number |
19K07384
|
|---|
| Research Institution | Nagoya University |
|---|
Principal Investigator |
森 大輔 名古屋大学, 脳とこころの研究センター(医), 特任准教授 (00381997)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
|
| Keywords | リーリン / 統合失調症 / モデルマウス |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
統合失調症や自閉スペクトラム症は、遺伝要因が発症に強く関与するとされる。近年、研究代表者らは全ゲノムにわたりゲノムコピー数変異(CNV)や一塩基置換(SNV)を探索し、頻度は稀ではあるが発症に大きく寄与するゲノム変異を多数同定し、発症関連遺伝子を特定しつつある。研究代表者らは、日本人統合失調症を対象としたゲノム解析で、リーリン遺伝子(リーリン)を欠失している患者親子を同定した。リーリン(Reelin)は脳の発生・成熟・維持に関与するタンパク質である。研究代表者らは、統合失調症患者の全ゲノム解析により、発症に関与する遺伝子の一つとして、リーリン欠失患者を１家系２名において同定し、リーリン欠失患者iPS細胞から分化した神経細胞に見られた遊走の特性を報告した(Sobue et.al, 2018; Arioka et al., 2018)。さらに統合失調症発症に到る機構を解明するため、ゲノム編集技術によって当該リーリン欠失をモデルとした患者型リーリン遺伝子欠失マウスを新規で作製した。以上を踏まえ、本申請課題では、リーリン欠失マウスの行動薬理学的解析、組織病理学的解析、培養神経細胞を用いたin vitro遊走解析、リーリンシグナル伝達の分子生物学的解析、遺伝子発現解析を実施し、論文化した（Sawahata et al., 2020; Tsunemura et al., 2021)。リーリン欠失患者由来iPS細胞から分化させて認められたような細胞遊走およびリーリンシグナル異常が生じているかどうかを比較し、リーリン欠失から統合失調症発症に到る機構の一端を明らかにした。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
リーリン欠失患者モデルマウスの表現型解析、行動薬理解析を実施し、論文２報を提出することができ、概ね目的は達せられたと考えている。
|
| Strategy for Future Research Activity |
Reelin欠失モデルマウスは統合失調症の良いモデル動物であるため、引き続き病態解明から治療法開発につなげていきたい。具体的にはconditional knockout mouseを導入し、神経回路病態と遺伝子発現解析を計画する。
|
| Causes of Carryover |
本研究課題における研究は順調に進捗したものの、コロナ禍の影響もあり、遺伝子組換え動物の輸入など必要な消耗品の入手が遅れた。そのため次年度に予算を繰越す手続きをとった。年度明けに改めて遺伝子組み換え動物の輸入手続きを再開し、本学の動物施設で個体化したのち解析に使用する予定である。
|
-
[Journal Article] Analysis of Reelin signaling and neurodevelopmental trajectory in primary cultured cortical neurons with RELN deletion identified in schizophrenia2021
Author(s)
Tsuneura, Y. Sawahata, M. Itoh, N. Miyajima, R. Mori, D. Kohno, T. Hattori, M. Sobue, A. Nagai, T. Mizoguchi, H. Nabeshima, T. Ozaki, N. Yamada, K.
-
Journal Title
Neurochem Int
Volume: 1144
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access
-
