2021 Fiscal Year Annual Research Report
Selective ablation of mast cells and eosinophils by GATA factor inhibition for asthma therapy
| Project/Area Number |
19K07388
|
|---|
| Research Institution | Tohoku Medical and Pharmaceutical University |
|---|
Principal Investigator |
森口 尚 東北医科薬科大学, 医学部, 教授 (10447253)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
|
| Keywords | GATA転写因子 / IL6 / 炎症性疾患 / 感染症 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
転写因子GATA2はマスト細胞の分化・維持において重要な機能を担う転写因子である。ヒスタミン生合成経路でヒスチジン脱炭酸酵素は必須の酵素であり、ヒスタミン産生細胞特異的に発現する。我々の解析からヒスチジン脱炭酸酵素遺伝子はマスト細胞においてGATA2の標的遺伝子であることがわかった。ヒスチジン脱炭酸酵素遺伝子を含む大腸菌人工染色体(BAC)を用いたヒスタミン産生細胞モニターマウスでは、マスト細胞や好塩基球などの代表的なヒスタミン産生細胞でレポーター蛍光の発現が確認された。また急性炎症誘導時にレポーター発現が好中球に誘導されることを明らかにした。マスト細胞株であるMEDMC-BRC6細胞を用いたクロマチン免疫沈降シーケンス解析を行い、GATA2のゲノムDNA上での結合部位を網羅的に探索した。その結果、MEDMC-BRC6細胞ではGATA2とPU.1のピークがオーバーラップした領域が数多く存在し、多くのサイトカイン・ケモカイン遺伝子群がGATA2-PU.1オーバーラップ結合領域を含んでいることがわかった。GATA2欠損する骨髄由来マスト細胞を用いた解析では、野生型マスト細胞と比べて複数の炎症性サイトカインの細菌内毒素刺激時の発現レベルが減少することがわかった。これらの結果から、GATA2は内毒素刺激による炎症性サイトカイン発現誘導を維持するために重要な機能を持つ可能性が示唆された。ヒト炎症性疾患との関連が深いサイトカインであるIL6遺伝子に着目し解析を進めたところ、遠位の制御領域内にGATA2-PU.1オーバーラップ結合領域が複数存在することがわかった。この制御領域を欠失させた細胞株や遺伝子改変マウスではサイトカイン誘導レベルに影響が生じることがわかった。
|
| Remarks |
・転写因子タンパク質GATA2のヘテロ変異マウスがサイトカイン分泌異常による炎症反応の減弱と細菌排除能の低下を示すことを発見しました。
・消化管穿孔モデルによる腹膜炎とそれに続く敗血症の炎症イメージングに成功しました。
・本研究の成果はヒトGATA2ハプロ不全により生じる原発性免疫不全症の病態理解と治療法開発に役立つことが期待されます。
|
