2021 Fiscal Year Annual Research Report
呼吸鎖複合体I由来NAD+を介した代謝-増殖共役機構の解明と新規がん治療への応用
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19K07390
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| Research Institution | Showa University |
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Principal Investigator |
森 一憲 昭和大学, 薬学部, 講師 (60349040)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
柴沼 質子 昭和大学, 薬学部, 教授 (60245876)
石川 文博 昭和大学, 薬学部, 講師 (60515667)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | エネルギー代謝 / ミトコンドリア電子伝達系 / サイクリン依存性キナーゼ阻害因子p21Cip1 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本課題では、癌細胞における呼吸鎖機能と増殖能を共役させる増殖制御機構として、ミトコンドリアの呼吸鎖複合体I酵素 (NADH:ユビキノン還元酵素) から供給されるNAD+により制御されるエネルギー代謝-細胞増殖共役機構の解明に取り組む。本年度は、以下の点を明らかにした。
1. p21Cip1転写活性化に関する解析： p21Cip1の転写活性化について、転写活性化に必要な転写開始点にある領域を特定した。様々な代謝経路に関わるNAD+は、ヒストン修飾酵素の基質となっていることから、その変動はエピジェネティックな遺伝子発現制御に関わる可能性が考えられた。そこで、この領域についてヒストンの修飾変化について検討した。その結果、転写開始点周辺の領域で、転写の活性化に働くH3K9Ac、H3K4Me3が増加していた。
2. NAD+およびその関連分子に関する解析：ヒストンの修飾状態が変化していたことから、ヒストンのアセチル化およびメチル化修飾に関わる候補分子を探索するため、それらの活性化剤および阻害剤を用いた検討を行った。その結果、複合体Iの抑制によるp21Cip1の誘導は、SIRT6活性化剤存在下でp21Cip1が誘導されなくなった。さらに、野生型SIRT6を発現させたところ、NADH:ユビキノン還元酵素阻害によるp21Cip1は抑制された。一方、酵素活性欠失SIRT6変異体はこのp21Cip1誘導を抑制できなかった。これらの結果から、本機構によるp21Cip1の転写活性化には、SIRT6がヒストンH3K9のアセチル化を脱アセチル化してp21Cip1を抑制する可能性が考えられた。
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Research Products
(5 results)
