Impact of mitochondrial complex I activity on cancer cell proliferation: importance of NAD+ levels

2021 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19K07390
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 49010:Pathological biochemistry-related
• Research Institution: Showa University
• Principal Investigator: Kazunori Mori 昭和大学, 薬学部, 講師 (60349040)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 柴沼 質子 昭和大学, 薬学部, 教授 (60245876) ; 石川 文博 昭和大学, 薬学部, 講師 (60515667)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: ミトコンドリア呼吸鎖 / サイクリン依存性キナーゼ阻害因子p21Cip1 / NAD+

Outline of Final Research Achievements

Electron transport chain (ETC) activity plays a critical role in bioenergetics and redox control as well as impacts cancer cell proliferation. In this study, we identified an important role of NADH dehydrogenase activity of mitochondrial ETC complex I in the regulation of cancer cell proliferation. The depletion of a core subunit of NADH dehydrogenase significantly reduced intracellular NAD+ levels and induced cell cycle arrest at the G1 phase in human mammary and hepatocellular carcinoma cells. Conversely, increasing NAD+ levels attenuated p21Cip1 upregulation. Further, histone acetylation within the p21Cip1 promoter was elevated concurrently with NAD+ reduction.
Sirtuin 6, a class III Histone Deacetylase among NAD+-consuming enzymes, senses reduced levels of NAD+ and contributes to the transactivation of p21Cip1. Our study uncovered a novel mechanism in cancer cells where an imbalance in NAD+/NADH is linked with cell cycle arrest via p21Cip1 -induction.

Free Research Field

細胞生物・分子生物学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

活発に増殖する癌細胞は、正常細胞とは異なる代謝様式をとっており、このような癌特異な代謝様式は、有用性の高い新たな創薬標的として期待されている。本研究では、エネルギー代謝と細胞増殖を共役させる機構として、ミトコンドリア呼吸鎖複合体Iの機能が、NAD+を介して増殖を制御することを明らかにした。また、本機構による増殖制御は、臓器やサブタイプが異なる癌細胞でも確認できた。癌細胞の代謝様式の変化は、活発な増殖能が基盤となっていることから、臓器特異性は低く、その臨床応用においては、臓器横断的な治療法への貢献が期待できる。