2020 Fiscal Year Research-status Report
インターロイキン１１産生癌関連間質細胞による大腸癌形成促進機構の解明
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19K07391
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| Research Institution | Toho University |
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Principal Investigator |
仁科 隆史 東邦大学, 医学部, 助教 (50598365)
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2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 大腸がん / CAF / Interleukin-11 / レポーターマウス / 間質細胞 / 線維芽細胞 / 炎症 / Apc |
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| Outline of Annual Research Achievements |
研究代表者は新規に樹立したレポーターマウスを用いた予備的研究から、大腸がん増悪に働くサイトカインのひとつであるインターロイキン(IL)-11が、がん細胞ではなく、その周囲に存在する間質線維芽細胞で特異的に産生されていることを見出している。
本研究では、いまだ不明ながん関連間質細胞の腫瘍形成促進機構を明らかにするために、IL-11産生がん関連間質繊維芽細胞(11CAFs)の特性を明らかにし、新たな治療標的を見出すことを目的としている。
11CAFsの特性を明らかにするために、IL-11遺伝子プロモーター下流で蛍光タンパク質EGFPを発現するように遺伝子組換えを行ったマウスを用いて、大腸がんモデルを作製し解析を進めている。昨年度までに、炎症誘発性大腸がんモデルとヒト家族性大腸腺腫症モデルマウスの解析を進めていた。今年度は、レポーターマウスを用いて、大腸がんの同種同所移植モデルを作製した。方法として、APC, KRAS, P53, TGFRにヒトがんで認められる変異を加えたオルガノイドを用いて、同所移植モデルを作製した。その結果、11CAFsが大腸腫瘍部に出現し、他の大腸がんモデルと同様の分子の発現が認められた。
また、炎症誘発性大腸がんモデルにおいては、断続的な大腸炎後に、大腸がんが形成されるモデルである。レポーターマウスを用いて大腸炎モデルマウスを作製すると、炎症部位にてEGFP陽性IL-11産生線維芽細胞が出現する。この際、この細胞で特異的に発現する遺伝子群をRNA-seq解析により同定したところ、細胞増殖や管腔形成などを制御する分子の高発現が認められた。この特異的な発現が認められた遺伝子と、NCBIに登録されているヒト大腸がん組織における遺伝子発現データを比較したところ、IL-11産生線維芽細胞で発現が認められた遺伝子の多くが、ヒト検体においても認められた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
上述のように、代表者が樹立したIL-11レポーターマウスを用いた11CAFsの特徴付けが順調に進んでいる。我々のレポーターマウスの研究で得られた知見が、ヒト大腸癌がん検体においても見られている点は、本研究を進める上で重要な点であると考えている。
現在は、大腸がんモデルマウスの腫瘍部より11CAFsを分取し、遺伝子発現情報を得ることで、更なる解析を進める準備をしている。
このように着実に研究が進められていると考え、上記区分を選択した。
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| Strategy for Future Research Activity |
大腸炎時に誘導されるEGFP陽性IL-11産生線維芽細胞で特異的に発現する遺伝子群を同定したところ、IL-11産生線維芽細胞で発現が認められた遺伝子の多くが、ヒト検体においても認められた。また、その遺伝子の中には患者の予後の悪さと相関する遺伝子が含まれていたことから、今後はそれらの分子の腫瘍形成への関与を、in vitro、in vivoの解析から明らかにする。
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| Causes of Carryover |
物品費が安価におさえられたため、未使用金が生じた。次年度において物品費にて使用する。
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Research Products
(9 results)
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[Journal Article] Interleukin-11-expressing fibroblasts have a unique gene signature correlated with poor prognosis of colorectal cancer2021
Author(s)
1.Nishina T, Deguchi Y, Ohshima D, Takeda W, Ohtsuka M, Shichino S, Ueha S, Yamazaki S, Kawauchi M, Nakamura E, Nishiyama C, Kojima Y, Adachi-Akahane S, Hasegawa M, Nakayama M, Oshima M, Yagita H, Shibuya K, Mikami T, Inohara N, Matsushima K, Tada N, Nakano H.
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Journal Title
Nature Communications
Volume: 12
Pages: 2281
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Presentation] Interleukin-11 is a Marker for Both Cancer- and Inflammation-Associated Fibroblasts that Contribute to Colorectal Cancer Progression2020
Author(s)
Takashi Nishina, Yutaka Deguchi, Wakami Takeda, Masato Ohtsuka, Daisuke Ohshima, Satomi Adachi-Akahane, Kazutoshi Shibuya, Tetuo Mikami, Naohiro Inohara, Norihiro Tada, Hiroyasu Nakano
Organizer
AMED-CREST/PRIME Joint International Symposium
Int'l Joint Research
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