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2020 Fiscal Year Research-status Report

Dysfunction of ERAP1 induces anxiety disorder via excess serotonin synthesis

Research Project

Project/Area Number 19K07405
Research InstitutionTeikyo Heisei University

Principal Investigator

後藤 芳邦  帝京平成大学, 薬学部, 准教授 (90455345)

Project Period (FY) 2019-04-01 – 2022-03-31
Keywordsアミノペプチダーゼ / 不安障害 / セロトニン / モノアミン
Outline of Annual Research Achievements

ERAP1とTPH2の脳内発現パターンを明らかにするため、脳内各領域(大脳、小脳、海馬、嗅球、下垂体)とセロトニン合成領域(縫線核)における両者のmRNA発現量を定量したところ、TPH2の発現が高い領域(=縫線核)では、ERAP1の発現量も高いことが分かった。ERAP1遺伝子欠損がTPH2の発現を亢進することを考慮すると、この結果はERAP1が恒常的にセロトニンの過剰な合成を抑制していることを示唆する。
次に、上記表現がERAP1の細胞内局在や酵素活性に依存するかどうかを確認するため、細胞内および外で作用する2種のアミノペプチダーゼ阻害剤(ベスタチンおよびベスタチンエステル)をそれぞれ神経幹細胞に処理し、TPH2の発現に及ぼす影響を解析した。その結果、細胞外のアミノペプチダーゼ活性を阻害するベスタチンはTPH2の発現に影響を及ぼさなかったが、細胞内アミノペプチダーゼ活性を抑制するベスタチンエステルはTPH2発現を亢進した。この結果は、以前明らかにした知見(酵素活性喪失型変異体ERAP1がTPH2発現に影響を及ぼさなかったこと)と相関することから、セロトニン合成抑制には内在性のERAP1活性が重要であることが示された。また、ベスタチンエステルは神経幹細胞から神経細胞への分化に伴う細胞形態についても影響を及ぼした。同様の現象は、ERAP1遺伝子欠損細胞でも認められている。したがって、ERAP1活性は神経の可塑的変化も制御すると考えられた。
さらに、ERAP1遺伝子欠損マウスの行動とマウスの体重の相関について解析した。その結果、同遺伝子欠損は食事量には影響を及ぼさず、一方で体重の増加を促進することが分かった。すなわち、ERAP1遺伝子欠損は運動不足が原因で体重増加を招く可能性が強く示された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

これまでの研究より、ERAP1がセロトニンや神経形態の保持に重要な役割を果たしていることが強く示唆された。プレリミナリーな結果であるが、ERAP1遺伝子欠損マウスの異常行動は、脳内セロトニン量を抑制するだけでは部分的にしか回復することができないことが明らかになりつつある。同マウスの脳内は、セロトニン総量としては過剰であるが、部分的にセロトニン欠乏領域も存在することを見出しており、これには同遺伝子欠損に伴う神経突起異常が関与すると考えられる。このように、ERAP1遺伝子欠損が脳内セロトニン動態に非常に複雑な影響を及ぼすことが明らかになりつつある。
一方で、ERAP1が介するセロトニン合成や形態調節に関する分子機構については、得られた知見が多くなく、今後も継続的に解析する必要がある。
また、ERAP1の類縁酵素P-LAPが、記憶や学習、概日リズム、情動などに関与するバソプレシンの分解を介して同ホルモンの脳内濃度を調節しうることを報告した。

Strategy for Future Research Activity

セロトニン阻害薬(metergolineやketanserin)、MAO阻害剤などを用いてERAP1遺伝子欠損マウスの脳内セロトニンを調節し、その行動を観察することで、ERAP1遺伝子欠損に伴う種々の不安行動(活動量低下、ストレス耐性低下、社会性低下など)がセロトニン依存的であるかどうかをそれぞれ確認する。
また、ERAP1がTPH2の発現を誘導する分子機構を明らかにするため、ERAP1遺伝子欠損に伴うTPH2転写因子(NRSF)やNFkB発現への影響を明らかにする。また、前年度に引き続きERAP1遺伝子欠損の有無による遺伝子発現への影響をRNA sequencingなどを用いて網羅的に解析する。
さらに、前年度作成した社会敗北ストレスなどの持続的ストレス環境下において作成した不安障害モデルの脳内ERAP1の発現量の変化を測定することで、環境依存的なERAP1と不安の相関関係を明らかにする。

  • Research Products

    (3 results)

All 2021 2020

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 2 results) Presentation (1 results)

  • [Journal Article] Molecular and functional diversity of the oxytocinase subfamily of M1 aminopeptidases2021

    • Author(s)
      Tsujimoto Masafumi、Aoki Kazuma、Goto Yoshikuni、Ohnishi Atsushi
    • Journal Title

      The Journal of Biochemistry

      Volume: 169 Pages: 409~420

    • DOI

      10.1093/jb/mvab009

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Reciprocal Expression Patterns of Placental Leucine Aminopeptidase/Insulin-Regulated Aminopeptidase and Vasopressin in the Murine Brain2020

    • Author(s)
      Goto Yoshikuni、Nakamura Takahiro J.、Ogawa Kenji、Hattori Akira、Tsujimoto Masafumi
    • Journal Title

      Frontiers in Molecular Biosciences

      Volume: 7 Pages: eCollection

    • DOI

      10.3389/fmolb.2020.00168

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Trypanosoma brucei由来VSGによるマクロファージの活性化2020

    • Author(s)
      後藤芳邦、津元裕樹、三浦ゆり、遠藤玉夫、野元裕、辻本雅文、中西雅之
    • Organizer
      第89回日本寄生虫学会大会

URL: 

Published: 2021-12-27  

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