カルシウムホメオスタシスの制御に基づく筋ジストロフィーに対する新たな治療法の開発

2021 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K07406
• Research Institution: Teikyo University
• Principal Investigator: 松村 喜一郎 帝京大学, 医学部, 教授 (50260922)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 筋ジストロフィー / 細管集合体ミオパチー / STIM1 / カルシウムホメオスタシス

Outline of Annual Research Achievements

筋ジストロフィーは小児から成人まで幅広い年齢層に発症する遺伝性筋疾患の総称である。近年様々なタイプの筋ジストロフィーにおいて原因遺伝子が同定されてきている。しかしその結果筋細胞が変性・壊死に陥る詳細なメカニズムはいまだ明らかにされていない。一方で以前より筋細胞におけるカルシウムホメオスタシスの異常が筋ジストロフィーの病態と深く関わっているとの報告が数多くなされている。近年これに関連して、筋細胞における主要なカルシウム調節機構であるSTIM1-ORAI1シグナリングが注目を集めている。我々はこれまでに細管集合体ミオパチーの一家系においてSTIM1の細胞質内ドメインにおけるユニークなフレームシフト変異を見いだし報告してきた（Okumura et al, Neurol Genet.2016;2:e50）。
本研究では初年度である2019年度にこの新規STIM1変異を有する細管集合体ミオパチー患者のリンパ球からiPS細胞を作製した。また2020年度にはこのiPS細胞を骨格筋細胞に分化誘導し、自発的収縮を伴う筋管細胞を作製することに成功した。そして最終年度である2021年度にはこの細胞を用いてタンパク質の局在に関する実験を行った。その結果STIM1、ORAI1に対する抗体を用いた免疫蛍光抗体法において、細胞の核周囲の細胞質にこれら抗体で染色される凝集体が多数認められた。そしてこの凝集体は患者生検筋や他の培養細胞系において変異STIM1を過剰発現した際に観察される凝集体に酷似したものであった。これらのことから患者iPS細胞から分化させた筋管細胞において実際の患者骨格筋で生じている病態の一部を再現することができたものと考えられ、今後本細胞が細管集合体ミオパチーの新たな治療法開発に大いに役立つ事が期待される。