Development of novel therapeutic strategy for muscular dystrophy based on regulation of calcium homeostasis

2021 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19K07406
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 49010:Pathological biochemistry-related
• Research Institution: Teikyo University
• Principal Investigator: Matsumura Kiichiro 帝京大学, 医学部, 教授 (50260922)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 細管集合体ミオパチー / STIM1 / カルシウムホメオスタシス

Outline of Final Research Achievements

Recently, we found a novel unique mutation of STIM1 gene in patients with tubular aggregate myopathy. To gain mechanistic insight into the pathogenesis, we generated iPS cells from lymphocytes of the patient. In myoblasts and myotubes differentiated from the iPS cells, immunofluorescent analysis demonstrated numerous dot-shaped aggregates of STIM1. Farther, intracellular calcium measurement revealed no significant calcium response to the increased extracellular calcium in these cells. Taken together, it is thought that the STIM1 mutation we found leads to the depletion of intracellular calcium and finally causes tubular aggregate myopathy.

Free Research Field

筋ジストロフィー

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

これまでに報告されていたSTIM1の変異による細管集合体ミオパチーはSTIM1の恒常的な活性化の結果生じる細胞内へのカルシウムの過剰流入が原因であるとされていた。しかし筆者らが見いだした変異は逆に細胞内カルシウムが枯渇することで発症するものと考えられた。同じSTIM1の変異でもカルシウムの過剰流入と枯渇という対極に位置する2つの事象が生じ、その両者が同じ疾患を引き起こすことが示された。このようにカルシウム濃度は筋細胞内において厳密に調節されなければならず、本研究によりSTIM1-ORAI1を介したカルシウムホメオスタシスの重要性に関する理解が深まった。