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2020 Fiscal Year Research-status Report

Molecular function of LR11 in lipid metabolism of malignant lymphoma

Research Project

Project/Area Number 19K07467
Research InstitutionSaitama Medical University

Principal Investigator

東 守洋  埼玉医科大学, 医学部, 准教授 (00323395)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 田丸 淳一  埼玉医科大学, 医学部, 教授 (30188429)
Project Period (FY) 2019-04-01 – 2022-03-31
Keywords悪性リンパ腫 / 細胞内脂質代謝 / Lipid droplet / LR11
Outline of Annual Research Achievements

がん細胞は、細胞内の代謝システムを自らの生存、増殖に有利なように改変しているが、悪性リンパ腫においては、脂質代謝関連分子の役割は不明な点が多い。悪性リンパ腫には脂肪滴を有するものがあり、一部のリンパ腫においては古典的には細胞診時のメルクマールとされている。われわれはこれまでにLDL受容体の一つであるLR11が発現しているびまん性大細胞型B細胞性リンパ腫(DLBCL)は予後不良であることを見いだしている。そこで、LR11発現と細胞内脂肪滴との関連、さらにLR11を中心とした脂質代謝について検討した。
まず、この脂肪滴が多いDLBCLは予後不良であることを見出した。細胞内脂肪滴のマーカーであるPLN1高発現DLBCLにおいても予後不良であり、抗CD20抗体であるrituximabにも抵抗性であった。細胞内脂肪滴は細胞外部から取り込まれた LDH が、細胞内において利用あるいは排出されなかったものが貯留することにより形成されるとと考えられている。LR 11をノックダウンすると LDL 負荷により脂肪滴が蓄積していた。このため、LR11はDLBCLの腫瘍胞内においてLDLの排出もしくは輸送に関わっていると考え、LR11の細胞内局在を蛍光顕微鏡を用いて検討した。LR11は細胞膜のLipid raftに存在し、またCD20と共局在していた。さらにLR11をノックダウンした細胞では、rituximabによる補体依存性細胞障害が更新していた。以上のことから、LR11は1) 細胞内のLDLをlipid raftに輸送し、このため2) Lipid dropletが減少すると考えられた。さらに3) LR11の存在下でrituximabの補体依存性細胞障害を抑制することが見いだされた。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

現在までに悪性リンパ腫535例についてデータベースを作成した。このデータベースには症例属性のほか、年齢、性別、ステージ等、臨床事項のみならず、組織亜型、各種マーカー発現、遺伝子異常(FISH)も含まれる。
上記についてtissue microarrayを作成し、大細胞型B細胞性リンパ腫において亜型として近年独立した高悪性度B細胞リンパ腫(HGL)を同定するため、MYC, BCL2, BCL6についてFISHにより遺伝子異常を検討した。HGLはDLBCLとバーキットリンパ腫の中間に位置すると考えられており、HGLにおける脂肪滴、LR11について検索している。

Strategy for Future Research Activity

現在、1.各種亜型別の細胞内空胞の有無、程度と臨床病理学的事項との比較、2.細胞質内空胞の有無とLR11発現の有無の関連、3.遊離型コレステロールによる細胞死に与えるLR11の影響、4.LR11が脂質代謝関連分子の発現に与える影響、5.LR11の発現と細胞質内空胞の多寡および脂質関連分子の発現の関連について検討している。
本研究の目的である悪性リンパ腫の脂質代謝経路におけるLR11の分子機構についておおまかには掴めたと考えるが、LR11の臨床病理学的な重要性を検討するため、HGLとDLBCLとの比較を行う。当初計画ではRNA-seqを行ないスクリーニングをする予定であったが、これまでに1000例前後の大規模スタディーが複数発表されており、これらのデータセットを用いて解析を行なっている。このため、スクリーニングにかかるコストが削減できたため、機能解析を進められる状況となっている。

Causes of Carryover

当初計画ではRNA-seqを行ないスクリーニングをする予定であったが、これまでに1000例前後の大規模スタディーが複数発表されており、これらのデータセットを用いて解析を行なっている。このため、スクリーニングにかかるコストが削減できたため、機能解析を進められる状況となっている。

  • Research Products

    (7 results)

All 2021 2020

All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 5 results) Presentation (2 results)

  • [Journal Article] Endocytoscopic Observation of Non-Ampullary Mucosal Duodenal Cancer2020

    • Author(s)
      Kumagai Youichi、Higashi Morihiro、Muramatsu Shunsuke、Mochiki Erito、Ishida Hideyuki
    • Journal Title

      Case Reports in Gastroenterology

      Volume: 14 Pages: 156~164

    • DOI

      10.1159/000506930

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Abemaciclib, a CDK4/6 inhibitor, exerts preclinical activity against aggressive germinal center‐derived B‐cell lymphomas2020

    • Author(s)
      Tanaka Yuka、Momose Shuji、Tabayashi Takayuki、Sawada Keisuke、Yamashita Takahisa、Higashi Morihiro、Sagawa Morihiko、Tokuhira Michihide、Rosenwald Andreas、Kizaki Masahiro、Tamaru Jun‐ichi
    • Journal Title

      Cancer Science

      Volume: 111 Pages: 749~759

    • DOI

      10.1111/cas.14286

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Endocytoscopic observation with methylene blue staining for duodenal neoplasms associated with familial adenomatous polyposis2020

    • Author(s)
      Kumagai Youichi、Yamamoto Eisuke、Higashi Morihiro、Ishiguro Toru、Hatano Satoshi、Toyomasu Yoshitaka、Amano Kunihiko、Suzuki Okihide、Ishibashi Kei-ichiro、Mochiki Erito、Tamaru Jun-ichi、Ishida Hideyuki
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 10 Pages: 19221

    • DOI

      10.1038/s41598-020-76309-6

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Decreased MYC-associated factor X (MAX) expression is a new potential biomarker for adverse prognosis in anaplastic large cell lymphoma2020

    • Author(s)
      Yamashita Takahisa、Higashi Morihiro、Momose Shuji、Adachi Akiko、Watanabe Toshiki、Tanaka Yuka、Tokuhira Michihide、Kizaki Masahiro、Tamaru Jun-ichi
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 10 Pages: 10391

    • DOI

      10.1038/s41598-020-67500-w

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The clinical impact of absolute lymphocyte count in peripheral blood among patients with methotrexate - associated lymphoproliferative disorders2020

    • Author(s)
      Tokuhira Michihide、Tanaka Yuka、Takahashi Yasuyuki、Kimura Yuta、Tomikawa Tatsuki、Anan Tomoe、Watanabe Junichi、Sagawa Morihiko、Higashi Morihiro、Momose Shuju、Amano Koichi、Tabayashi Takayuki、Nakaseko Reiko、Tamaru Jun-ichi、Kizaki Masahiro
    • Journal Title

      Journal of Clinical and Experimental Hematopathology

      Volume: 60 Pages: 41~50

    • DOI

      10.3960/jslrt.19039

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] DLBCLにおけるCD24分子発現の役割2021

    • Author(s)
      東 守洋
    • Organizer
      110回日本病理学会
  • [Presentation] MYC-associated factor X(MAX)発現量の低下は未分化大細胞リンパ腫の予後不良に関する新規の有望なバイオマーカーである2020

    • Author(s)
      山下 高久, 東 守洋, 清水 朋美, 沢田 圭佑, 伊藤 梢絵, 山崎 真美, 高柳 奈津子, 菊地 淳, 今田 浩生, 川野 竜太郎, 増田 渉, 百瀬 修二, 田中 佑加, 得平 道英, 木崎 昌弘, 田丸 淳一
    • Organizer
      第60回日本リンパ網内系学会

URL: 

Published: 2021-12-27  

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