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2020 Fiscal Year Research-status Report

腎細胞癌の個別化医療推進を目的とした分子標的薬による癌微小環境再構築の解析

Research Project

Project/Area Number 19K07468
Research InstitutionKeio University

Principal Investigator

三上 修治  慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (20338180)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 水野 隆一  慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (60383824)
田中 伸之  慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (60445244)
Project Period (FY) 2019-04-01 – 2022-03-31
Keywords腎細胞癌 / がん微小環境 / 免疫チェックポイント分子 / VEGF / 治療抵抗性 / PD-1 / PD-L1
Outline of Annual Research Achievements

背景:腎細胞癌の薬物療法はVEGFやmTORを阻害する分子標的療法の導入により大きく進歩した。しかし、一部の患者は最初からこれらの薬剤に治療抵抗性を示し、当初、薬剤による効果が確認された症例でも治療開始後、数か月で治療抵抗性が獲得されることが多い。腎細胞癌は分子標的治療により完治することは極めてまれであるため、腎細胞癌の治療の目標は再発を抑え、生存期間を延長することであると考えられていた。このような背景のもと、本研究では治療効果予測・治療抵抗性を示す指標の確立を目的として腎細胞癌のがん微小環境の分子機構の解析を始めた。
結果:腎細胞癌ではVEGF-TKIを中心とした血管新生阻害による腫瘍の増殖抑制が治療の中心を占めていると考えられているが、我々のin vitroの実験では、腎細胞癌由来細胞株に代表的なVEGF-TKIであるスニチニブを添加して培養しても腫瘍細胞のviabilityに大きな変化は見られなかった。一方、ヒト胎盤静脈内皮細胞株(HUVECs)にスニチニブを添加するとアポトーシスが増加した。この結果から、VEGF-TKIは腎細胞癌組織の血管内皮細胞を障害して癌細胞の増殖を抑制していると考えられる。しかし、腎細胞癌組織内にはVEGF-TKI耐性を有する血管制御因子VASH1陽性の血管内皮細胞がみられ、残存したVASH1陽性の血管内皮細胞周囲の癌細胞が増殖することで次第にVEGF-TKIに耐性となると考えられる(Pathology International 2020)。
考察:VEGF-TKI治療によって壊死に陥った癌細胞由来の腫瘍抗原が免疫細胞に認識されるものの免疫チェックポイント分子により免疫反応が抑制されている。VEGF-TKI治療後の二次治療または併用療法として免疫チェックポイント阻害剤治療を行うことが効果的と考えられる。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

[研究実績の概要]において記載した様に既に論文として発表した研究成果(Mikami S, et al., Pathology International, 2020等)に加えて、泌尿器科と共同で腎細胞癌手術検体からtissue microarrayを作製するとともに臨床データ、病理学的所見のデータベースの作成を終了し来年度の大規模かつ網羅的な分子解析の基盤整備が完了している。
昨年度および今年度の成果により、腎細胞癌の分子標的治療、免疫チェックポイント阻害剤に対する耐性に関与することが疑われる候補分子のスクリーニングも順調に進んでいる。即ち、来年度の迅速かつ効率的な解析が可能とする体制が既に整備されている。
また、病理組織像・染色結果の客観的な解析のためAi解析も行えるように他施設の研究者との協力関係の構築を進めている。

Strategy for Future Research Activity

近年、PD-1, PD-L1, CTLA-4等の免疫チェックポイント分子を特異的に阻害する薬剤(免疫チェックポイント阻害剤)が切除不能の腎細胞癌の治療に導入され、一部の症例では著明な治療効果が確認されている。しかし、治療適応の基準は組織型、リスク分類および前治療の有無などによって決定されており、腎細胞癌の治療適応を決定するコンパニオン診断は確立されていない。
免疫チェックポイント阻害剤の適応を決めるコンパニオン診断の確立には、免疫チェックポイント分子を誘導する分子機構の解析が必須であると考えられる。来年度の研究では、本年度に作製した腎細胞癌組織のtissue microarrayを用いて多数の腎細胞癌症例を解析し、免疫チェックポイント分子の誘導に関与する分子機構を特定し治療効果や臨床病理学因子との相関を調べる。
また、近年、従来の分子標的治療薬よりも優れた治療効果を示す新たなVEGF-TKIであるカボサンチニブが腎細胞癌の治療に導入されている。カボサンチニブと既存のVEGF阻害剤の違いはカボサンチニブがVEGFRに加え、axl, c-metを阻害することであるが、これらの分子発現と治療効果の関連は不明である。来年度の研究では、カボサンチニブの治療適用指標の確立に向けたデータについても蓄積、解析し発表する予定である。

Causes of Carryover

①コロナウイルスの世界的な感染拡大に伴い国内・国外出張が不可能となったため、計画立案時に予定していた成果発表の学会出張を取りやめ研究課題の遂行、データ解析を集中して行った。
②研究計画はむしろ順調に進んでおり、既に論文を発表している(Mikami S, et al, Pathology International, 2020, 他)。また、今年度の成果により腎細胞癌の薬物治療の耐性に関与するがん微小環境が特定されつつある。来年度は既に作成済みの腎細胞癌のtissue microarrayを用いて治療耐性に関与していると予測される複数の分子発現を検討し、解析を進める予定である。
③腎細胞癌の薬物治療に対する耐性機構の分子機構の解明のためには網羅的な分子解析が必須であるため、最終年度である来年度に資金を集中して複数の論文として発表、学会報告も行う予定である。

  • Research Products

    (24 results)

All 2021 2020

All Journal Article (17 results) (of which Peer Reviewed: 15 results) Presentation (4 results) Book (3 results)

  • [Journal Article] A case of synchronous intramucosal gastric carcinoma with multiple lymph node metastases2021

    • Author(s)
      Amada En、Kawakubo Hirofumi、Matsuda Satoru、Mayanagi Shuhei、Nakamura Rieko、Irino Tomoyuki、Wada Norihito、Mikami Shuji、Kitagawa Yuko
    • Journal Title

      Surgical Case Reports

      Volume: 7 Pages: -

    • DOI

      10.1186/s40792-021-01149-z

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Radiologic features of mixed epithelial and stromal tumors of the kidney: Hyperattenuating on unenhanced computed tomography and T2-hypointensity on magnetic resonance imaging2021

    • Author(s)
      Tatsuya Suzuki、Hirotaka Akita、Yuki Arita、Akiko Tomiyama、Masahiro Hashimoto、Shigeo Okuda、Shuji Mikami、Ryuichi Mizuno、Mototsugu Oya、Masahiro Jinzaki
    • Journal Title

      Radiology Case Reports

      Volume: 16 Pages: 858~862

    • DOI

      10.1016/j.radcr.2021.01.048

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The clinicopathological characteristics of muscle‐invasive bladder recurrence in upper tract urothelial carcinoma2021

    • Author(s)
      Shigeta Keisuke、Matsumoto Kazuhiro、Ogihara Koichiro、Murakami Tetsushi、Anno Tadatsugu、Umeda Kota、Izawa Mizuki、Baba Yuto、Sanjo Tansei、Shojo Kazunori、Tanaka Nobuyuki、Takeda Toshikazu、Kosaka Takeo、Mizuno Ryuichi、Mikami Shuji、Kikuchi Eiji、Oya Mototsugu
    • Journal Title

      Cancer Science

      Volume: 112 Pages: 1084~1094

    • DOI

      10.1111/cas.14782

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 自家造血幹細胞移植後の皮膚再発病変が自然寛解したALK陽性未分化大細胞型リンパ腫2021

    • Author(s)
      山﨑 理絵、甲田 祐也、安部 涼平、櫻井 政寿、菊池 拓、加藤 淳、大内 健嗣、三上 修治、森 毅彦
    • Journal Title

      臨床血液

      Volume: 62 Pages: 25~29

    • DOI

      10.11406/rinketsu.62.25

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Significance of tumor microenvironment in acquiring resistance to vascular endothelial growth factor‐tyrosine kinase inhibitor and recent advance of systemic treatment of clear cell renal cell carcinoma2020

    • Author(s)
      Mikami Shuji、Mizuno Ryuichi、Kosaka Takeo、Tanaka Nobuyuki、Kuroda Naoto、Nagashima Yoji、Okada Yasunori、Oya Mototsugu
    • Journal Title

      Pathology International

      Volume: 70 Pages: 712~723

    • DOI

      10.1111/pin.12984

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Role of the MUC1‐C oncoprotein in the acquisition of cisplatin resistance by urothelial carcinoma2020

    • Author(s)
      Shigeta Keisuke、Hasegawa Masanori、Kikuchi Eiji、Yasumizu Yota、Kosaka Takeo、Mizuno Ryuichi、Mikami Shuji、Miyajima Akira、Kufe Donald、Oya Mototsugu
    • Journal Title

      Cancer Science

      Volume: 111 Pages: 3639~3652

    • DOI

      10.1111/cas.14574

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A Japanese patient with ductal carcinoma of the prostate carrying an adenomatosis polyposis coli gene mutation: a case report2020

    • Author(s)
      Umeda Kota、Kosaka Takeo、Nakamura Kohei、Takeda Toshikazu、Mikami Shuji、Nishihara Hiroshi、Oya Mototsugu
    • Journal Title

      Diagnostic Pathology

      Volume: 15 Pages: -

    • DOI

      10.1186/s13000-020-01016-9

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Clinical utility of the Vesical Imaging-Reporting and Data System for muscle-invasive bladder cancer between radiologists and urologists based on multiparametric MRI including 3D FSE T2-weighted acquisitions2020

    • Author(s)
      Arita Yuki、Shigeta Keisuke、Akita Hirotaka、Suzuki Tatsuya、Kufukihara Ryohei、Kwee Thomas C.、Ishii Ryota、Mikami Shuji、Okuda Shigeo、Kikuchi Eiji、Oya Mototsugu、Jinzaki Masahiro
    • Journal Title

      European Radiology

      Volume: 31 Pages: 875~883

    • DOI

      10.1007/s00330-020-07153-5

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Pulmonary metastasis secondary to abiraterone‐resistant prostate cancer with homozygous deletions of BRCA2: First Japanese case2020

    • Author(s)
      Izawa Mizuki、Kosaka Takeo、Nakamura Kohei、Oba Junna、Hishida Tomoyuki、Hongo Hiroshi、Mikami Shuji、Nishihara Hiroshi、Oya Mototsugu
    • Journal Title

      IJU Case Reports

      Volume: 4 Pages: 14~17

    • DOI

      10.1002/iju5.12224

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Difficulty in differential diagnosis for renal cancer with microscopic papillary architecture: overlapped pathological features among papillary renal cell carcinoma (RCC), mutinous tubular and spindle cell carcinoma, and unclassified RCC. Lessons from a Japanese multicenter study2020

    • Author(s)
      Ito Keiichi、Mikami Shuji、Kuroda Naoto、Nagashima Yoji、Tatsugami Katsunori、Masumori Naoya、Kondo Tsunenori、Takagi Toshio、Nakanishi Shotaro、Eto Masatoshi、Kamba Tomomi、Tomita Yoshihiko、Matsuyama Hideyasu、Tsushima Tomoyasu、Nakazawa Hayakazu、Oya Mototsugu、Kimura Go、Shinohara Nobuo、Asano Tomohiko
    • Journal Title

      Japanese Journal of Clinical Oncology

      Volume: 50 Pages: 1313~1320

    • DOI

      10.1093/jjco/hyaa114

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] CDK12 and HER2 coamplification in two urothelial carcinomas with rapid and aggressive clinical progression2020

    • Author(s)
      Yanai Yoshinori、Kosaka Takeo、Nakamura Kohei、Aimono Eriko、Matsumoto Kazuhiro、Morita Shinya、Mikami Shuji、Nishihara Hiroshi、Oya Mototsugu
    • Journal Title

      Cancer Science

      Volume: 111 Pages: 4652~4655

    • DOI

      10.1111/cas.14672

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Can random bladder biopsies be eliminated after bacillus Calmette?Gu?rin therapy against carcinoma in situ?2020

    • Author(s)
      Takamatsu Kimiharu、Matsumoto Kazuhiro、Kikuchi Eiji、Ogihara Koichiro、Hayakawa Nozomi、Tanaka Nobuyuki、Takeda Toshikazu、Morita Shinya、Kosaka Takeo、Mizuno Ryuichi、Asanuma Hiroshi、Mikami Shuji、Oyama Masafumi、Oya Mototsugu
    • Journal Title

      International Urology and Nephrology

      Volume: 53 Pages: 465~469

    • DOI

      10.1007/s11255-020-02667-9

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A case of inguinal cellular angiofibroma2020

    • Author(s)
      Kamitani Rei、Matsumoto Kazuhiro、Fujiwara Shinnosuke、Akita Hirotaka、Mikami Shuji、Kameyama Kaori、Jinzaki Masahiro、Oya Mototsugu
    • Journal Title

      IJU Case Reports

      Volume: 3 Pages: 69~71

    • DOI

      10.1002/iju5.12147

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Intramedullary endodermal cyst including glial tissues in the spinal cord2020

    • Author(s)
      Ichihara Yuichiro、Nagoshi Narihito、Mikami Shuji、Suzuki Satoshi、Tsuji Osahiko、Okada Ejiro、Yagi Mitsuru、Watanabe Kota、Fujita Nobuyuki、Nakamura Masaya、Matsumoto Morio
    • Journal Title

      Spinal Cord Series and Cases

      Volume: 6 Pages: -

    • DOI

      10.1038/s41394-020-0287-4

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 症例報告 左上腕に生じ皮下腫瘤を形成した皮膚Rosai-Dorfman病の1例2020

    • Author(s)
      柳澤 絵里加、貴志 和生、三上 修治、天谷 雅行、大内 健嗣、太田 志野、椎山 理恵、新谷 悠花、福島 彩乃、大滝 真梨香、鈴木 彩馨、荒牧 典子
    • Journal Title

      臨床皮膚科

      Volume: 74 Pages: 710~716

    • DOI

      10.11477/mf.1412206142

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 増刊号特集 泌尿器科診療の最新スタンダード-平成の常識は令和の非常識 腫瘍 部位別 腎細胞癌:病理診断2020

    • Author(s)
      三上 修治、新井 恵吏、金井 弥栄
    • Journal Title

      臨床泌尿器科

      Volume: 74 Pages: 10~15

    • DOI

      10.11477/mf.1413206846

  • [Journal Article] 進行性前立腺がんにおける薬剤耐性遺伝子発現ネットワークを標的とした新規リプログラミング療法2020

    • Author(s)
      小坂 威雄, 本郷 周, 三上 修治, 大家 基嗣
    • Journal Title

      臨床薬理の進歩

      Volume: 41 Pages: 81~87

  • [Presentation] 診断及び治療に難渋した造血幹細胞移植後の深掘れ多発小腸潰瘍の1例2020

    • Author(s)
      島田 史恵, 河口 貴昭, 清原 裕貴, 春日 良介, 南木 康作, 三上 洋平, 筋野 智久, 牟田口 真, 高林 馨, 細江 直樹, 川井田 みほ, 江本 桂, 辻川 華子, 眞杉 洋平, 三上 修治, 緒方 晴彦, 金井 隆典
    • Organizer
      第 111 回 日本消化器内視鏡学会関東支部例会
  • [Presentation] 淡明型腎細胞癌における三次リンパ様構造(TLS)の臨床病理学的検討2020

    • Author(s)
      桝田 司, 田中 伸之, 箱崎 恭平, 高松 公晴, 安水 洋太, 武田 利和, 松本 一宏, 森田 伸也, 小坂 威雄, 水野 隆一, 浅沼 宏, 三上 修治, 大家 基嗣
    • Organizer
      第58回日本癌治療学会学術集会
  • [Presentation] TFEB転座型腎細胞癌の一例2020

    • Author(s)
      船越 泉, 三上 修治, 古屋 充子, 加藤 生真, 前島 新史, 村田 有也, 波多野 まみ, 斎藤 史郎, 白石 淳一
    • Organizer
      第109回日本病理学会総会
  • [Presentation] 婦人科領域の遺伝性腫瘍UP-TO-DATE 遺伝性平滑筋腫症腎細胞癌の臨床病理学的特徴2020

    • Author(s)
      黒田 直人, 大江 知里, 三上 修治, 古屋 充子, 長嶋 洋治
    • Organizer
      第109回日本病理学会総会
  • [Book] 切り出しのキモ 私はここをこう切っている(第11回) 腎臓 病理と臨床(0287-3745)39巻2号2021

    • Author(s)
      長嶋 洋治, 大江 知里, 林 博之, 三上 修治
    • Total Pages
      -
    • Publisher
      文光堂
  • [Book] 速報解説!ここが変わった 「腎癌取扱い規約 第5版」改訂ポイント 病理と臨床(0287-3745)39巻2号2021

    • Author(s)
      長嶋 洋治, 林 博之, 大江 知里, 三上 修治
    • Total Pages
      -
    • Publisher
      文光堂
  • [Book] 泌尿器科・病理・放射線科 腎癌取扱い規約 第5版2020

    • Author(s)
      日本泌尿器科学会・日本病理学会・日本医学放射線学会・編(病理学会規約委員・長嶋洋治、三上修治、大江知里、林博之)
    • Total Pages
      135
    • Publisher
      メディカルレビュー社
    • ISBN
      978-4-7792-2289-4

URL: 

Published: 2021-12-27  

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