腎細胞癌の個別化医療推進を目的とした分子標的薬による癌微小環境再構築の解析

2021 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K07468
• Research Institution: National Hospital Organization Saitama National Hospital
• Principal Investigator: 三上 修治 独立行政法人国立病院機構埼玉病院(臨床研究部), 診療部, 病理診断部長 (20338180)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 水野 隆一 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (60383824) ; 田中 伸之 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (60445244)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 腎細胞癌 / 分子標的治療 / 免疫微小環境 / カボサンチニブ

Outline of Annual Research Achievements

背景：切除不能の原発性腎細胞癌および転移性腎細胞癌に対する治療薬として血管内皮細胞増殖因子受容体(vascular endothelial growth factor receptor: VEGFR)の阻害剤であるスニチニブやソラフェニブ等が用いられているが、治療開始後数か月で治療抵抗性が獲得されることが最大の問題である。本邦では2020年に腎細胞癌の新規治療薬としてカボサンチニブが承認され、他の分子標的薬に比べ良好な治療成績が報告されている。しかし、カボサンチニブが他の治療薬に比べ奏効率が高い理由が分かっていないため、本研究ではカボサンチニブの作用する分子経路の意義を検討した。
方法・結果：腎細胞癌原発巣、転移性腎細胞癌から作製したパラフィンブロックからtissue microarray (TMA)を作製して、多数症例におけるカボサンチニブの標的分子AXLとそのリガンドであるGAS6発現を免疫組織学的に解析した結果、これらの分子は原発性・転移性腎細胞癌において様々なレベルで発現していた。TMAを用いた解析では腫瘍内におけるheterogenityを評価することが難しいので腫瘍中心部・浸潤部から作製したTMA標本を用いた免疫組織学的検討を行った。染色性の評価は腫瘍中心部・辺縁部を考慮したAXL/GAS6スコアを作成して行った。その結果、AXL/GAS6スコアは腎細胞癌患者の予後を正確に予測することが可能であった。また、肺転移巣では他の転移巣に対してAXL/GAS6スコア低値を示したため、転移臓器により癌微小環境が異なることが判明した。また、AXL/GAS6スコアは免疫が抑制された微小環境やDNAメチル化プロファイルのゲノム変化に関連していた。
結論：AXL/GAS6スコアは腎細胞癌の予後予測因子であり、免疫環境・ゲノム状態を示す有力なバイオマーカーとなり得ることが示唆された。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

本年度は2020年に腎細胞癌の薬物治療に新規導入された分子標的阻害剤であるカボサンチニブの作用する分子であるAXL発現と腎細胞癌の悪性度や免疫微小環境の関連を明らかにして報告した(Hakozaki K et al, British Journal of Cancer, 2021)。しかし、新型コロナウイルス感染症の拡がりにより研究環境および発表、論文作成の状況に制限が加わったため、もう一つのカボサンチニブが特異的に抑制する分子であるc-METの分子経路の解析の進捗状況がやや遅れている。

Strategy for Future Research Activity

本年度に成果発表した内容(Hakozaki K et al, British Journal of Cancer, 2021)を基盤としてc-MET分子経路を中心とした分子生物学的解析を行うとともに免疫微小環境やゲノム解析を併用する予定である。上記によりカボサンチニブ等の腎細胞癌の薬物療法の主流である分子標的薬の作用機序や治療抵抗性のメカニズムを明らかにするとともに、腎細胞癌の薬物療法の指標となるコンパニオン診断の確立を目指す。

Causes of Carryover

新型コロナウイルス感染症の拡大により実験、データ解析、結果発表の時間や機会が大幅に失われたため、本年度中に計画していた研究の一部が終了できなかった。
そのため、次年度はc-MET等のカボサンチニブの薬理作用に関連する因子の解析を進め、免疫微小環境や治療奏功性との関連を進めて発表する予定である。

Research Products

• [Journal Article] Unique characteristics of tertiary lymphoid structures in kidney clear cell carcinoma: prognostic outcome and comparison with bladder cancer (2022)
  • Author(s): Masuda Tsukasa、Tanaka Nobuyuki、Takamatsu Kimiharu、Hakozaki Kyohei、Takahashi Ryohei、Anno Tadatsugu、Kufukihara Ryohei、Shojo Kazunori、Mikami Shuji、Shinojima Toshiaki、Kakimi Kazuhiro、Tsunoda Tatsuhiko、Aimono Eriko、Nishihara Hiroshi、Mizuno Ryuichi、Oya Mototsugu
  • Journal Title: Journal for ImmunoTherapy of Cancer Volume: 10 Pages: e003883～e003883
  • DOI: 10.1136/jitc-2021-003883
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Predictors of Survival in Favorable Risk Patients with Metastatic Renal Cell Carcinoma Treated with a Single-Agent First-Line Therapy (2022)
  • Author(s): Mizuno Ryuichi、Takamatsu Kimiharu、Yasumizu Yota、Tanaka Nobuyuki、Takeda Toshikazu、Morita Shinya、Matsumoto Kazuhiro、Kosaka Takeo、Asanuma Hiroshi、Mikami Shuji、Oya Mototsugu
  • Journal Title: Urologia Internationalis Volume: 106 Pages: 1145～1149
  • DOI: 10.1159/000521960
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Landscape of prognostic signatures and immunogenomics of the AXL/GAS6 axis in renal cell carcinoma (2021)
  • Author(s): Hakozaki Kyohei、Tanaka Nobuyuki、Takamatsu Kimiharu、Takahashi Ryohei、Yasumizu Yota、Mikami Shuji、Shinojima Toshiaki、Kakimi Kazuhiro、Kamatani Takashi、Miya Fuyuki、Tsunoda Tatsuhiko、Aimono Eriko、Nishihara Hiroshi、Mizuno Ryuichi、Oya Mototsugu
  • Journal Title: British Journal of Cancer Volume: 125 Pages: 1533～1543
  • DOI: 10.1038/s41416-021-01559-8
• [Journal Article] Profiling the inhibitory receptors LAG-3, TIM-3, and TIGIT in renal cell carcinoma reveals malignancy (2021)
  • Author(s): Takamatsu Kimiharu、Tanaka Nobuyuki、Hakozaki Kyohei、Takahashi Ryohei、Teranishi Yu、Murakami Tetsushi、Niwa Naoya、Mikami Shuji、Shinojima Toshiaki、Ogawa Seishi、Kakimi Kazuhiro、Kamatani Takashi、Miya Fuyuki、Tsunoda Tatsuhiko、Aimono Eriko、Nishihara Hiroshi、Mizuno Ryuichi、Oya Mototsugu
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 12 Pages: 1533-1543
  • DOI: 10.1038/s41467-021-25865-0
• [Journal Article] Vasohibin-1 expression as a biomarker of aggressive nature in ductal adenocarcinoma of the prostate: a retrospective cohort study at two centres in Japan (2021)
  • Author(s): Kobayashi Hiroaki、Kosaka Takeo、Mikami Shuji、Kimura Tokuhiro、Hongo Hiroshi、Kosugi Michio、Sato Yasufumi、Oya Mototsugu
  • Journal Title: BMJ Open Volume: 11 Pages: e056439～e056439
  • DOI: 10.1136/bmjopen-2021-056439
• [Presentation] いまさら聞けない泌尿器病理の超基本 腎腫瘍の病理診断の基本と腎癌取扱い規約第5版の改訂ポイント (2021)
  • Author(s): 三上 修治
  • Organizer: 第109回日本泌尿器科学会総会
• [Presentation] マルチプレックスシングルセル病理診断により明らかとなった腎細胞癌におけるCD8 T細胞の不均一性と予後の関連 (2021)
  • Author(s): 村上 哲史, 田中 伸之, 高松 公晴, 箱崎 恭平, 福本 桂資郎, 桝田 司, 三上 修治, 垣見 和宏, 角田 達彦, 澤田 和明, 今村 健志, 水野 隆一, 大家 基嗣
  • Organizer: 第109回日本泌尿器科学会総会
• [Presentation] 尿路上皮癌分子サブタイプ(CK5/6、CK20、FGFR3、p53)分類に基づいた腎盂尿管癌術後膀胱内再発および進展系統樹の作成 (2021)
  • Author(s): 茂田 啓介, 松本 一宏, 三上 修治, 安水 洋太, 田中 伸之, 武田 利和, 森田 伸也, 小坂 威雄, 水野 隆一, 浅沼 宏, 大家 基嗣
  • Organizer: 第109回日本泌尿器科学会総会
• [Presentation] 次世代免疫チェックポイント分子(LAG-3、TIM-3、TIGIT)による腎細胞がん新規分類の臨床的有用性 (2021)
  • Author(s): 高松 公晴, 田中 伸之, 三上 修治, 久冨木原 良平, 箱崎 恭平, 村上 哲史, 寺西 悠, 丹羽 直也, 武田 利和, 松本 一宏, 小坂 威雄, 水野 隆一, 大家 基嗣
  • Organizer: 第109回日本泌尿器科学会総会
• [Presentation] 泌尿器膀胱癌におけるシングルセル病理診断の自動化による腫瘍免疫微小環境の統合的解析 (2021)
  • Author(s): 案納 忠譜, 田中 伸之, 村上 哲史, 安水 洋太, 武田 利和, 松本 一宏, 森田 伸也, 小坂 威雄, 三上 修治, 水野 隆一, 大家 基嗣
  • Organizer: 第109回日本泌尿器科学会総会