2020 Fiscal Year Research-status Report
転写共役因子YAPを介したリゾホスファチジン酸のがん進展制御機構の解明
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19K07472
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Research Institution | Akita University |
Principal Investigator |
安田 大恭 秋田大学, 医学系研究科, 講師 (70594951)
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Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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Keywords | LPA受容体 / リンパ管内皮細胞 / がん病態モデルマウス |
Outline of Annual Research Achievements |
リゾホスファチジン酸 (LPA) は多彩な機能を発揮する生理活性脂質であり、6つのG蛋白質共役型受容体 (GPCR) がLPAの受容体 (LPA1~6) として報告されている。本研究ではこれまでに、LPA受容体であるLPA4とLPA6が三量体Gタンパク質G12/13、低分子量Gタンパク質Rho、転写共役因子YAP/TAZシグナルを介して、血管内皮細胞 (EC) の萌出による血管新生に寄与することを明らかにしてきた(Yasuda et al, JCI, 2019)。 昨年度はECにおけるLPA受容体のがん進展における役割を明らかにする目的で、EC特異的LPA4/LPA6二重欠損マウスを用いて、がん病態モデルの解析を行った。肺がん転移モデルは、C57BL/6マウス由来Lewis lung carcinoma (LLC) の尾部への静脈内投与により作製した。皮下腫瘍増殖モデルはLLCの皮下投与により作製した。LLC投与14日後の肺に形成された腫瘍の数と大きさを肉眼で観察し計測したが、EC特異的LPA4/LPA6二重欠損マウスは非欠損マウスと比べて有意な差はみられなかった。皮下腫瘍の大きさや重量においても、EC特異的LPA4/LPA6二重欠損マウスは非欠損マウスと比べて有意な差はみられなかった。LLCの皮下局所腫瘍から転移して形成される肺腫瘍についても上記と同様に解析したが、有意な差はみられなかった。そこで、ECではなくヒトおよびマウス由来のリンパ管内皮細胞(LEC)におけるLPA4とLPA6のがん進展への役割を検証するために、筑波大学との共同研究でLEC特異的LPA4/LPA6二重欠損マウスを作製した。また、ヒトおよびマウス由来LECにおいて、LPA-LPA4/LPA6-G12/13シグナルにより発現が変化するがん進展関連分子を見出した。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
EC特異的LPA4/LPA6二重欠損マウスを用いて、がん病態モデル解析を行ったが、肺転移モデルや皮下腫瘍モデルにおいて有意な差は認められなかった。しかしながら、ヒトやマウスのLECにおいて、がん進展に関わる分子がLPA-LPA4/6シグナル下流で発現が制御されることを明らかにし、さらに筑波大学との共同研究で、LECにおけるLPA受容体の役割を明らかにするための有用なツールとして、LEC特異的にLPA4とLPA6を欠損させるマウスを作製することができたため。
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Strategy for Future Research Activity |
腫瘍のリンパ管におけるLPA4とLPA6が生体内においてがん進展に果たす役割を明らかにするために、今回新たに作製したLEC特異的LPA4/LPA6二重欠損マウスを用いて、がん病態モデル解析を進める。具体的にはAOM/DSS投与による大腸がんモデルやLCC投与による肺がんモデル解析により、腫瘍サイズ、腫瘍血管の異常、血管透過性、腫瘍転移などを検証する予定である。仮に、LEC特異的LPA4/LPA6二重欠損マウスにControlマウスと比べて有意な異常が得られた場合は、今回、培養細胞で発現制御されることを見出したがん進展制御因子がin vivoにおいても関与するかを明らかにする。また、LPA4/LPA6アゴニストをがん病態モデルマウスに投与して抗腫瘍効果を検証する。
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Causes of Carryover |
ほとんど使い切ったが、わずかに余ってしまった残りの助成金で購入できる適当な商品がなかったため。
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