2021 Fiscal Year Annual Research Report
Cell death-induced inflammation and the development of NASH and hepatocellular carcinoma
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19K07475
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
伊藤 美智子 名古屋大学, 環境医学研究所, 特任准教授 (00581860)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 慢性炎症 / 細胞死 / crown-like structure / コレステロール / リソソーム |
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| Outline of Annual Research Achievements |
非アルコール性脂肪性肝炎（NASH: non-alcoholic steatohepatitis）は肝細胞死の増加が起点となって慢性炎症から線維化へと進展すると考えられる。近年、細胞障害性を有する脂質の蓄積増加が肝細胞死を誘導することが知られており、申請者らはNASH肝におけるコレステロール蓄積の増加と結晶化といった質の変化に注目している。これまでに死細胞をマクロファージが取り囲んで処理をするCLS（crown-like sturucture）を報告してきたが、その内部にコレステロール結晶が存在し、CLSを構成するマクロファージには遊離コレステロール蓄積の増加を見出した。そこで、コレステロール結晶取り込みに伴うマクロファージの機能変化を明らかにするため、RAW264マクロファージに対してコレステロール結晶を添加し、リソソーム機能の評価および遺伝子発現変化を検討した。コレステロール結晶を取り込むことでリソソーム生合成を制御するMiT/TFE転写因子ファミリーの核内移行が認められ、一部のリソソーム関連因子の遺伝子発現が増加した。これらの変化はNASHモデルマウスであるメラノコルチン4型受容体欠損マウスの肝臓において認められた所見と一致していた。一方でリソソーム内pHを反映する蛍光色素を用いた検討ではリソソーム内pH上昇が認められた。またコレステロール結晶取り込みによってCLS構成マクロファージに特徴的なCD11cの発現と線維化促進因子の発現増加が認められた。CLS構成マクロファージは他の散在性マクロファージとは異なる遺伝子発現プロファイルを有し、疾患特異的マクロファージ亜集団であることを提唱してきたが、死細胞に由来するコレステロールが疾患特異性をもたらす可能性が示唆された。
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Research Products
(8 results)
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[Journal Article] The sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor Tofogliflozin prevents the progression of nonalcoholic steatohepatitis-associated liver tumors in a novel murine model.2021
Author(s)
Yoshioka N, Tanaka M, Ochi K, Watanabe A, Ono K, Sawada M, Ogi T, Itoh M, Ito A, Shiraki Y, Enomoto A, Ishigami M, Fujishiro M, Ogawa Y, Suganami T.
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Journal Title
Biomed Pharmacother
Volume: 140
Pages: 111738
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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