2021 Fiscal Year Annual Research Report
新たな阻害作用機序を示す次世代抗インテグリン薬の開発
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19K07492
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| Research Institution | Fukuyama University |
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Principal Investigator |
今 重之 福山大学, 薬学部, 教授 (90344499)
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2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | インテグリン / スプライシングバリアント / 自己免疫疾患 / メチマゾール / Th17 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
α4 インテグリンとα9インテグリンは自己免疫疾患に関与するインテグリンであり、これらインテグリンに対する阻害剤は自己免疫疾患治療薬としての発展を期待できる。当研究室では、インテグリンとリガンドとの相互作用を完全には阻害しないインテグリン阻害剤としてα4 インテグリンスプライシングバリアント（α4SV）と抗甲状腺薬メマゾールを見出している。
α4SV結合分子としてTGF-βを同定した。α4SVによるTGF-βの影響を明らかにするため、TGF-βシグナルのレポーター分子PAI-1転写を指標としたルシフェラーゼアッセイを行った。その結果、α4SV の細胞添加によりPAI-1転写を抑制したことから、α4SV はTGF-β活性化を抑制する可能性を得た。さらにTGF-βは自己免疫疾患に関与するT 細胞サブセットTh17 分化に重要な因子であることから、α4SVによるTh17への関与を検討した。Th17が関与する自己免疫疾患モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎マウスモデルEAEにα4SVを投与した結果、有意にEAEの病態スコアが改善し、Th17分化を抑制していることを明らかにした。
メチマゾールが、α9インテグリンスプライシングバリアントであるSFα9と相互作用するFMO4を介してα9インテグリン活性化を抑制していることを明らかにするため、FMO4をCrispr-Cas9でノックアウトさせた細胞を作製し、細胞接着試験を行った結果、FMOノックアウト細胞では、α9インテグリン依存性細胞接着を抑制することが分かった。
以上の結果から、α4SVはα4インテグリンとα9インテグリン両者との部分的な接着抑制のみならず、TGF-β機能抑制により自己免疫疾患に関わる可能性を得た。メチマゾールに関しては、α9インテグリンスプライシングバリアントと結合するFMO4機能をメチマゾールが抑制することで、α9インテグリン活性化抑制を介した、自己免疫疾患抑制に関与すると考えられた。
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