Functional analysis of interactions between Epidermal cells and Langerhans cells that contribute to skin tumor susceptibility

2022 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19K07494
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 49030:Experimental pathology-related
• Research Institution: Chiba Cancer Center (Research Institute)
• Principal Investigator: Okumura Kazuhiro 千葉県がんセンター(研究所), がんゲノムセンター 実験動物研究部, 研究員 (80584680)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 若林 雄一 千葉県がんセンター(研究所), がんゲノムセンター 実験動物研究部, 部長 (40303119)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 順遺伝学 / DMBA/TPA化学発がん / 日本産野生由来近交系 / Pak1 / 選択的ポリアデニル化

Outline of Final Research Achievements

We identified a functional SNP in the 3' untranslated region of Pak1 that is responsible for the skin tumor modifier of MSM 1a locus. Candidate SNPs in the 3' untranslated region of Pak1 from resistance strain MSM/Ms were introduced into susceptible strain FVB/N using CRISPR/Cas9. The 7,12-dimethylbenz(a)anthracene/12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate skin carcinogenesis experiments revealed an SNP (Pak1-3' untranslated region-6C>T: rs31627325) that strongly suppressed skin tumors. Furthermore, MBNL1 bound more strongly to FVB-allele (6C/C) and regulated the transcript length in the 3' untranslated region of Pak1 and tumorigenesis through polyadenylation. Therefore, the alternative polyadenylation of Pak1 is cis-regulated by rs31627325.

Free Research Field

マウス遺伝学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

がんは遺伝性の疾患であることから、予防およびその治療には原因遺伝子同定とその機能解明が最重要となる。我々は日本産野生由来近交系マウスMSM/Msの発がん耐性に着目し、順遺伝学的解析とDMBA/TPA多段階皮膚発がんを組み合わせ、発がん感受性に関与する遺伝子およびその機能的一塩基置換（SNP）の同定を試みてきた。本研究ではStmm1a遺伝子座の原因遺伝子の一つとしてPak1を同定し、その3’UTRのSNPが選択的ポリアデニル化を介して、Pak1の発現を制御し、多段階皮膚発がんに影響することを個体レベルで明らかにすることができた。