2021 Fiscal Year Annual Research Report
サイトカインシグナルの増強による抗腫瘍効果の増大と新たな抗腫瘍薬の開発
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19K07514
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
三瀬 節子 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (00269052)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
吉村 昭彦 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (90182815)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 腫瘍免疫 / サイトカイン / エフェクター細胞 / CAR-T細胞 / ミトコンドリア |
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| Outline of Annual Research Achievements |
SOCS3をT細胞で欠損したマウス(SOCS3 cKOマウス)では、CD8T細胞においてエフェクター作用が強く制御性T細胞の分化が抑制されており、移植された腫瘍細胞に対して強い抗腫瘍作用を示す。令和元～2年度において、SOCS3 cKOマウスの強い抗腫瘍作用にはCD4T細胞とCD8T細胞の両方が必要であること、SOCS3によって抑制されるサイトカインのうちIL6のシグナルを増強することによって抗腫瘍効果が強くなることを明らかにした。
令和3年度において、IL6によるT細胞の抗腫瘍作用のメカニズムの解明と、ヒトの細胞への応用を行った。
SOCS3欠損CD8T細胞をin vitroでIL6を作用させると、野生型細胞と比べエフェクター分子の発現の上昇に伴い、ミトコンドリアの膜電位と活性酸素が上昇し、ミトコンドリアでの酸化的リン酸化より解糖系が優位な代謝へと変化していた。このような代謝やミトコンドリアの変化がSOCS3欠損型CD8T細胞で強いエフェクター作用をもたらしていること、さらにそれに関わる遺伝子発現の変化をRNAseqで明らかにした。
SOCS3欠損による抗腫瘍効果の増大がヒト細胞でも応用できるかを、SOCS3をノックダウンしたchimeric antigen receptor(CAR)導入T細胞（CAR-T細胞）を用いて検証した。SOCS3のノックダウンは、Cas9/sgRNAの複合体の導入で行った。抗腫瘍効果の検証はCAR-T細胞をヒトのB細胞リンフォーマのNALM6を移植した超免疫不全NSGマウスに養子移入することで行った。SOCS3の発現を抑えるとCD4T細胞CD8T細胞共にIFNgの発現や細胞障害性活性が上昇し、NALM6を移植したマウスを有意に延命させた。
以上の結果から、エフェクター作用の増強のメカニズムの解明とヒト細胞への応用を達成することができた。
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Research Products
(6 results)
