Helicobacter pylori CagA induces DNA double-strand breaks that may underlie bacterial gastric carcinogenesis

2021 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19K07535
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 49050:Bacteriology-related
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: Kamiya Naoko 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 講師 (40279352)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: ピロリ菌 / CagA / BRCA1 / DNA二本鎖切断 / 胃癌

Outline of Final Research Achievements

Infection with CagA-producing H. pylori plays a critical role in the development of gastric cancer. CagA binds and thereby inhibits PAR1b kinase in human gastric epithelial cells. In the present study, we found that CagA elicits DNA double-strand breaks (DSB) that are the most dangerous type of DNA damage in cells. Mechanistically, CagA-induced PAR1b kinase inhibition prevents PAR1b-mediated phosphorylation of BRCA1, which is required for cytoplasmic-to-nuclear translocalization of BRCA1. CagA-induced shortage of nuclear BRCA1 provokes replication fork instability and thereby elicits DSB. Thus, CagA induces transient BRCAness through PAR1b inhibition, which may underlie gastric carcinogenesis.

Free Research Field

感染腫瘍学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

日本人の胃癌患者の99％はcagA陽性ピロリ菌感染者である。ピロリ菌は産生したCagA蛋白質を胃上皮細胞内に直接注入する。本研究では、CagAがPAR1bを抑制することによりBRCA1の核移行を阻害し、宿主ゲノムにDNA二本鎖切断を誘導することを見出した。BRCA1遺伝子は不活化変異により遺伝性乳癌・卵巣癌の原因となる癌抑制遺伝子である。胃癌ではBRCA1変異は殆ど見られないが、ゲノム解析からBRCA1不活化変異を有する癌と同じ変異パターンが生じていることが報告されている。本研究成果から、ピロリ菌CagAが一過性BRCAnessを引き起こし細胞癌化を促すことが示唆される。