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2020 Fiscal Year Research-status Report

感染刺激によって放出される抗菌性ペプチドLL-37による動脈硬化の増悪機構

Research Project

Project/Area Number 19K07545
Research InstitutionJuntendo University

Principal Investigator

鈴木 香  順天堂大学, 医学部, 助教 (90631929)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 長岡 功  順天堂大学, 保健医療学部, 特任教授 (60164399)
三田 智也  順天堂大学, 医学部, 准教授 (90532557)
Project Period (FY) 2019-04-01 – 2022-03-31
Keywords血管内皮細胞 / 動脈硬化症 / オートファジー / LL-37 / 凝集体 / 細胞死
Outline of Annual Research Achievements

動脈硬化症は、脂質や炎症性細胞が動脈の内壁に蓄積して血管が硬化した状態であり、血管の狭窄や閉塞の主要な原因となる。動脈硬化症の増悪に関わる因子として、細菌やウイルスの持続性感染の関与が指摘されているが、そのメカニズムは十分に解明されていない。一方、オートファジーの機能不全は様々な疾患の基盤となることが報告されている。本研究では、感染応答因子であり動脈硬化症の増悪因子としても注目される好中球由来抗菌ペプチド LL-37が、血管細胞のオートファジーの機能不全とあいまって生体に影響を及ぼすことにより動脈硬化症の病態を増悪させる可能性を検討してきた。
これまでの研究成果として、LL-37はオートファジー機能を低下させた血管内皮細胞に細胞死を誘導すること、このときLL-37は凝集体として核周囲に蓄積することを明らかにした。このことから、LL-37はオートファジーによって分解されるが、オートファジーの機能不全細胞においては分解されずに血管内皮細胞に蓄積し、細胞死を誘導すると考えられた。
そこで、LL-37がオートファジーの分解基質となるか、LL-37とオートファジー受容体p62との結合を調べた。その結果、抗p62抗体を用いた免疫沈降によってLL-37とp62の結合が確認された。さらに、抗ユビキチン抗体を用いた免疫沈降によってLL-37が検出された。したがって、LL-37はユビキチン化されてp62に認識され、オートファジーの基質として分解されることが示唆された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

LL-37による細胞死誘導のメカニズム解明はおおむね順調に進んでいる。一方、計画していた動物実験(動脈硬化症モデルマウスにおけるLL-37の動態、LL-37の血管蓄積と細胞死の関係関係解明)は完了していない。

Strategy for Future Research Activity

in vitroで明らかにしたLL-37の細胞内蓄積による細胞死誘導を、動脈硬化症モデルマウスを用いて検証する。研究計画に遅延が生じていることから、組織切片の作成、解析を共同研究施設に依頼するなどしてスピードアップを図る。

Causes of Carryover

COVID-19感染拡大の影響により、研究時間の短縮や学内研究施設の利用制限等が生じた。次年度は疾患モデルマウスを用いた実験や学会発表を予定している。

Remarks

令和2年度順天堂大学ゲノム・再生医療研究費研究成果報告書

  • Research Products

    (6 results)

All 2021 2020 Other

All Journal Article (1 results) (of which Open Access: 1 results) Presentation (4 results) (of which Invited: 1 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] グラム陰性菌LPSおよび抗菌ペプチドLL-37による老化血管内皮細胞の炎症性応答の増強2020

    • Author(s)
      鈴木 香, 長岡 功
    • Journal Title

      エンドトキシン・自然免疫研究

      Volume: 23 Pages: 47-53

    • Open Access
  • [Presentation] ヒト抗菌ペプチドLL-3による血管内皮細胞のオートファジー誘導と細胞死のメカニズム2021

    • Author(s)
      鈴木 香, 長岡 功
    • Organizer
      第94回日本細菌学会総会
  • [Presentation] ヒト抗菌ペプチドLL-37 はオートファジー不全の血管内皮細胞に細胞死を誘導する2021

    • Author(s)
      鈴木 香, 洲﨑 悦生, 長岡 功
    • Organizer
      第67回トキシンシンポジウム
  • [Presentation] 生体防御ペプチドLL-37 の敗血症モデルに対する保護効果2020

    • Author(s)
      長岡 功, 熊谷 由美, 細田 浩司, 村上 泰介, 鈴木 香
    • Organizer
      第93回日本細菌学会総会
    • Invited
  • [Presentation] ヒト抗菌ペプチドLL-37 が血管内皮細胞のオートファジーおよび細胞死に及ぼす影響.2020

    • Author(s)
      鈴木 香, 大熊 真理, 長岡 功
    • Organizer
      第93回日本細菌学会総会
  • [Remarks] 順天堂大学大学院医学研究科 生化学・生体防御学 ホームページ

    • URL

      https://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/seikagaku_seitaibogyo/html/index_j.html

URL: 

Published: 2021-12-27  

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