2021 Fiscal Year Final Research Report
Basic research on thermodynamics-based drug design of multi drug efflux transporter inhibitors
Project/Area Number |
19K07549
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Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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Allocation Type | Multi-year Fund |
Section | 一般 |
Review Section |
Basic Section 49050:Bacteriology-related
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Research Institution | Sojo University |
Principal Investigator |
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Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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Keywords | 多剤排出輸送担体 / 多剤認識機構 / エンタルピーエントロピー補償則 / 脱水和エントロピー / 疎水性相互作用 / 等温滴定型熱量計 / 合理的医薬品設計 |
Outline of Final Research Achievements |
EmrE is a mutidrug transporter from Escherichia coli that extrudes a wide range of toxic compounds from the cell. We thermodynamically interpreted the multi-drug recognition mechanism. The pH-dependent regulation of substrate affinity of EmrE was found to be the main factor in the exclusion of water molecules. Since the hydrophobic interaction due to the exclusion of water molecules does not depend on the substrate, the excluded water molecules greatly contribute to multi-drug recognition. As a result of analyzing the water molecules by a computational method, it was clarified that the binding affinity is involved in the exclusion of two water molecules strongly hydrogen-bonded to EmrE.
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Free Research Field |
生物物理学
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Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
薬剤耐性菌の出現と拡散は、人類にとって脅威となっている。病原菌の多剤耐性化の一因である多剤排出輸送担体に強い結合力を持った阻害剤は、既存抗菌薬への耐性化を無効にする。そのため、多剤排出輸送担体阻害剤は、多剤耐性菌感染症に対する有効な治療薬となり得る。多剤排出輸送担体EmrEの多剤認識メカニズムについて熱力学的検討を行った本研究の成果は、合理的医薬品設計において、水分子の排除の重要性を再確認したものである。さらに、強く水素結合した水分子の排除が、基質親和性上昇に有効であることを示した。
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