抗インフルエンザ薬の安全性と有効性を高めるプロドラック化修飾の研究

2019 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K07588
• Research Institution: Saitama University
• Principal Investigator: 松下 隆彦 埼玉大学, 理工学研究科, 助教 (10435745)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: インフルエンザウイルス / プロドラッグ / パンデミック / シアル酸 / ノイラミニダーゼ / ファビピラビル / アビガン

Outline of Annual Research Achievements

抗インフルエンザ薬ファビピラビル（アビガン錠）は、感染細胞で起こるウイルス遺伝子の複製を阻害することでウイルス増殖を抑制する。 我が国では新型インフルエンザ発生に備えて200万人分の備蓄がある。既存の抗インフルエンザ薬とは作用機序が異なり、発症後48 時間経過した感染者や薬物耐性ウイルスにも効果があるとされる。しかし、必要量がオセルタミビルよりも約70 倍多く、胎児の催奇形性が懸念されるなど問題があった。ウイルスに感染していない細胞にまで薬の作用が及ぶことが原因と考え、本研究ではインフルエンザウイルスが持つシアル酸分解酵素ノイラミニダーゼのはたらきをきっかけに、薬剤が遊離される仕組みをもつプロドラッグの試作に取り組む。インフルエンザ感染部位に存在するノイラミニダーゼの特異的な作用でプロドラッグから親薬剤が速やかに遊離されれば、反応場近傍の感染細胞に集中して薬剤が取り込まれると考えた。このプロドラッグ化によって非感染細胞への薬剤取り込みが抑止されれば、有効薬物濃度の増大と副作用の軽減が期待できる。本プロドラッグ化戦略は、他の抗インフルエンザ薬への展開や、ノイラミニダーゼ活性をもつ他の病原微生物の治療にも役立つと考えられることから、新薬開発の道筋を大きく広げる可能性がある。本年度は、安価で入手の容易なファビピラビルの類縁化合物を薬剤モデルに用いて、プロドラッグ合成の鍵となる保護・脱保護条件の検討を行った。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本年度はプロドラッグ化薬剤の概念実証をしていくための準備段階であり、プロドラッグを合成するうえで鍵となる薬剤誘導体の合成条件を確立することを目指していた。薬剤モデルを使って適切な保護基を有する薬剤誘導体を構築することができたため、おおむね順調に進展していると評価した。

Strategy for Future Research Activity

薬剤誘導体をビルディングブロックとして用い、これにノイラミニダーゼ感受性モジュールを修飾したプロドラッグモデルを合成する。ノイラミニダーゼのはたらきによって薬剤モデルが遊離されるかどうかを実際に確かめる。

Causes of Carryover

薬剤誘導体に対するノイラミニダーゼ感受性モジュールの修飾と薬剤遊離の検証を次年度に実施することを計画したために次年度使用額が生じた。これらの研究遂行にかかる経費に充てる。