腸内細菌由来の代謝分子を起点とした抗腫瘍免疫増強の解析

2019 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K07607
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 梅本 英司 大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (90452440)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: G蛋白質共役型受容体 / 免疫 / 生理活性分子

Outline of Annual Research Achievements

申請者らは、これまで腸内細菌が産生するピルビン酸および乳酸が、小腸粘膜固有層に存在するCX3CR1+貪食細胞上のGタンパク質共役型受容体GPR31に結合することで、貪食細胞における樹状突起伸長を促進することを見出した。近年、腸内細菌が免疫チェックポイント阻害剤を用いた抗腫瘍療法の効果に影響を与える因子として報告されたが、腸内細菌が抗腫瘍療法の奏効に影響を与えるメカニズムには不明な点が多い。
申請者は、ピルビン酸・乳酸およびGPR31を介したシグナルが抗腫瘍免疫に与える影響を明らかにするため、本年度、野生型マウスおよびGPR31欠損マウスの皮下に大腸癌細胞株MC38を接種したところ、腫瘍形成能に差が認められた。GPR31欠損マウスの小腸では、制御性T細胞の表現型に違いがあったことから、腸管由来の制御性T細胞が腫瘍局所に移動して、抗腫瘍効果に影響を与えた可能性がある。一方、小腸においてGPR31はCX3CR1陽性貪食細胞に発現することから、CX3CR1-gfp/+マウスにMC38細胞を接種して形成された腫瘍における細胞集団を解析したところ、一部のミエロイド細胞にCX3CR1の発現が認められた。したがって現時点では、腫瘍局所におけるCX3CR1陽性ミエロイド細胞が抗腫瘍免疫応答を調節する可能性も考えられた。次年度はGPR31を介したシグナルが抗腫瘍免疫を制御する詳細な分子メカニズムを解析する予定である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究の目的はピルビン酸・乳酸-GPR31シグナルが抗腫瘍免疫に与える影響を解析することであるが、これまでに野生型マウスとGPR31欠損マウスで大腸癌細胞株MC38の腫瘍形成能に違いが認められたことから、GPR31を介したシグナルが抗腫瘍免疫に関与する可能性が考えられた。したがって、本研究課題はおおむね順調に進展していると考えられる。

Strategy for Future Research Activity

現時点は腸管もしくは腫瘍局所のCX3CR1+貪貪細胞が抗腫瘍免疫応答に関与するかは不明である。そこで、腫瘍局所のCX3CR1+陽性細胞におけるGPR31の発現および樹状突起の伸長を解析する一方、小腸CX3CR1+貪食細胞において、乳酸・ピルビン酸-GPR31シグナルが制御性T細胞や細胞傷害性T細胞の機能に与える役割を中心に解析する。

Research Products

• [Journal Article] High-endothelial Cell-Derived S1P Regulates Dendritic Cell Localization and Vascular Integrity in the Lymph Node (2019)
  • Author(s): Simmons S, Sasaki N, Umemoto E, Uchida Y, Fukuhara S, Kitazawa Y, Okudaira M, Inoue A, Tohya K, Aoi K, Aoki J, Mochizuki N, Matsuno K, Takeda K, Miyasaka M, Ishii M.
  • Journal Title: eLife Volume: 8 Pages: e41239
  • DOI: 10.7554/eLife.41239
  • Peer Reviewed / Open Access