2019 Fiscal Year Research-status Report
Long-chain fatty acids are associated with the pathogenesis of atopic dermatitis via induction of inflammatory ILC3s
| Project/Area Number |
19K07609
|
|---|
| Research Institution | Hiroshima University |
|---|
Principal Investigator |
菅野 雅元 広島大学, 医系科学研究科(医), 名誉教授 (40161393)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
|
| Keywords | 自然免疫 / 自然リンパ球 / メタボローム / DAMPs / アトピー性皮膚炎 / 飽和脂肪酸 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
我々は、母乳栄養母子の出生コホート研究（小児アレルギー、アトピー性皮膚炎：AD）において、 母乳中に自然免疫系Dangerシグナル活性(DAMPs活性)を検出した。傾向としてAD群に多い様にも感じられたが、複数のコホート 解析の結果では、DAMPs活性とAD 発症との間の統計学的優位さを証明は出来なかった。しかし、我々が母乳中で検出したDAMPsは、既知のDAMPs物質(HMGB1, ATP, 尿酸結晶)などではなかったため、新規原因物質同定のため、質量分析機を用いたnon-targeted metabolomics解析を行った。その結果、相関が見られた物質は脂肪酸群であり、長鎖飽和脂肪酸群(LCSFA)に、DAMPs活性が認められた。LCSFA（パルミチン酸など）が、TLR2・NALP3を介してIL-1betaを産生するという報告はあるが 、 アレルギー疾患発症との関係など、そのメカニズムは不明のままである。そこで、我々は、HR-1マウスを用いて、独自のAD発症マウスモデルを作成した。 飽和脂肪酸を多く含む餌を妊娠マウスに摂取させ、その母乳を飲んだ子マウスが、後に、皮膚の湿疹病変、TEWLの変化、末梢血中のIgEの上昇など、AD様症状を呈する事が観察・再現できた。AD疾患マウスモデル系の確立に成功した。 さらに、その免疫学的解析から、Rag-KOマウスでも同様の皮膚症状を呈することから、自然免疫系細胞の関与が重要であることがわかった。特に、自然免疫系細胞であるILCs細胞群に注目した。、消化管ILC細胞群の活性化、および消化管ILCsと皮膚ILCsの関係解析を継続中である。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
メタボローム解析、疾患モデルマウスの開発、新規の自然免疫系細胞ILCs細胞群の解析が順調に進んでいる。予定より早く論文化が出来そうである。現在、投稿準備中。
しかし、最近のコロナウイルスの感染拡大により、論文投稿後のプロセスに予想以上に多くの時間がかかっている事、さらに、いくつかの雑誌では、inactiveな投稿は、Editorial Officeで勝手に削除するという連絡も入っており。論文原稿投稿後のプロセスに不安がある。
|
| Strategy for Future Research Activity |
現在の研究段階では、ILCs細胞群の中でもILC2ではなくILC3細胞群の重要性が分かった。つまり、ILC2の活性化の前に、ILC3の活性化が常に観察されることが確認された。
アトピー性皮膚炎・アレルギー疾患というと、「アレルギー＝２型免疫反応」（Th2細胞、ILC2細胞）という「ドグマ・ 説明」が一般的である。しかし、今回の研究により、ILC2の活性化（炎症性サイトカインの産生・double-producer）に先立って、ILC3の活性化（炎症性サイトカインの産生・double-producer）が、常に起きることが分かった。つまり、AD発症に本当に必要な「トリガー・引き金」は、ILC2ではなくILC3であると思われる。これは、アレルギー疾患の発症機構に関する「パラダイムシフト」になる可能性がある。さらに消化管内のグリア細胞の関与が示唆され、腸管内での神経系細胞と免疫細胞の活性化の連鎖が起きていることが判明した。これは、消化管微小環境でのいわゆる「NICU」 (neuroimmune cell units)の、AD発症における重要性を示しているものと考えられる。この方向性をもう少し詰める予定である。
|
| Causes of Carryover |
「次年度使用額が生じた理由」（理由１）当該研究の論文化、および外国科学雑誌（オープンアクセス雑誌を含む）への投稿に際し、投稿料、掲載料などを見込んで予算を計上していたが、コロナウイルス ・パンデミックの影響で、論文審査が大幅に遅れており、年度を超えてしまった。通常、１ヶ月程度の審査が、４ヶ月程度（最悪のケースは６ヶ月）かかっており、年度内に計上していた論文関係予算が、全て次年度にずれ込むことになったため。（理由２）当該年度（H31,R1)は、消耗品の購入費用が抑えられたため。。
「使用計画」R2年度も、関係する研究会、学会などが、中止、延期、などになっており、出張計画などが大きく狂ってしまっている。さらに大学がロックダウン状態（レベル３）で、実験室への立ち入り・研究がストップしているため、R2年度研究費の一部はR3年度へ繰り越す可能性が高い。また、「動物施設からの連絡」では、最悪の場合、実験に使用しているマウスが全て殺処分される可能性がある。そうなると、実験のためには、さらに６ヶ月以上かかる可能性が高い。
|
