2022 Fiscal Year Annual Research Report
シグナル伝達分子の細胞質でのアセチル化がもたらすT細胞の新規運命決定機構の探索
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19K07613
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| Research Institution | Toho University |
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Principal Investigator |
近藤 元就 東邦大学, 医学部, 教授 (20594344)
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2019-04-01 – 2023-03-31
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| Keywords | 情報伝達 / 翻訳後修飾 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
T細胞は様々の受容体を発現しているが、その下流で多くの情報伝達分子がリン酸化などの翻訳後修飾を受けながら刺激を伝達している。アセチル基の供与体であるアセチルCoAはミトコンドリア内でピルビン酸から生合成される。抗原刺激を受け取ったT細胞内のミトコンドリアはT細胞受容体近傍に集積することから、情報伝達系の調節にミトコンドリアを介した翻訳後修飾が関与する可能性を考え、その検証に取り組んだ。
Mitochondrial Transcription factor A (TFAM)はミトコンドリアの量の維持と機能の調節に関与している事、TFAM欠損T細胞はT細胞受容体（TCR）刺激に対する細胞増殖能が低い事などが判ってきた。TCR刺激後の情報伝達分子を調べたところ、TFAM欠損T細胞ではリン酸化酵素LckやErkが減弱した活性化状態で検出され、TCRの低応答を分子レベルの事象とつなげる事が出来た。ミトコンドリアに起因する翻訳後修飾がどのようにTCR情報伝達を調節するかについて検討した。TFAM欠損マウスと野生型マウスのそれぞれから調製したT細胞を比較した結果、脱リン酸化酵素SHP-1の酸化修飾がTFAM欠損T細胞で減少していた。詳細な検討から酸化修飾はSHP-1の脱リン酸化活性を減弱する事が判った。さらに、TFAM欠損T細胞のミトコンドリアは野生型T細胞と比べて活性酸素の産生能が顕著に低い事も見出した。これらの事は、TFAM欠損T細胞では、ミトコンドリア由来の活性酸素が不充分であることによるSHP-1の高活性が情報伝達系を脱リン酸化してしまうため、TCR刺激が減弱した事を示唆する。すなわち、ミトコンドリア由来の活性酸素によりSHP-1活性が低レベルに制御されているため、TCR刺激の伝達は干渉される事無く進行するといった分子機構が正常T細胞で機能していると考えられる。
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