Affinity maturation of anti-DNA B cells in systemic lupus erythematosus

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K07622
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 榊原 修平 大阪大学, 免疫学フロンティア研究センター, 寄附研究部門准教授 (10618838)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 自己免疫疾患 / 免疫寛容 / アナジー / 抗dsDNA抗体 / 全身性エリテマトーデス

Outline of Annual Research Achievements

我々のこれまでの研究で、全身性エリテマトーデス(SLE)患者から分離した抗dsDNAモノクローナル抗体は、ヌクレオチドを認識することでssDNAにも結合することが可能で、その強力なDNA結合性はごくわずかな体細胞変異によって達成されることが分かった。本研究では、生体内における病原性抗dsDNA抗体の前駆体の性状とその制御を解明すべく、抗dsDNA抗体クローン121G9から体細胞変異を除いたVH-DH-JHおよび、Vk-Jk配列をマウス免疫グロブリン遺伝子座に挿入したBCR KIマウスG9glを作製した。そのマウスの解析から、G9gl B細胞は成熟B細胞へ分化すること、また、ssDNAを認識するが、dsDNAには結合しないことを確認した。その後の解析で、G9gl B細胞はアナジーに陥り、自発的胚中心反応誘導モデルでは、GC B細胞へ分化することができず、キャリアータンパク質を付加したバクテリア由来DNAにおいてのみ反応するものの、GC B細胞ではなく、メモリーB細胞へ分化することが明らかとなった。これらのメモリーＢ細胞は体細胞変異をほとんど受けておらず、GC反応を介さない経路で分化したと考えられた。また、体細胞変異を受けたクローンにおいても、抗DNA反応性の増強は認められなかった。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

マウスの作製とその性状解析、およびTLR9などのかかわりを明らかにすべく、それぞれのノックアウトマウスとの交配など順調に進んでいる。

Strategy for Future Research Activity

G9gl B細胞のメモリーB細胞への分化において、TLR9経路やが必要であるのかを明らかにする。また、自己反応性メモリーＢ細胞の寿命やそれらの再活性化を誘導する条件について、明らかにしたい。