Affinity maturation of anti-DNA B cells in systemic lupus erythematosus

2021 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19K07622
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 49070:Immunology-related
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: Sakakibara Shuhei 大阪大学, 免疫学フロンティア研究センター, 寄附研究部門准教授 (10618838)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: 自己免疫疾患 / 全身性エリテマトーデス / 抗dsDNA抗体 / 自己抗体

Outline of Final Research Achievements

In systemic lupus erythematosus patients, low-affinity anti-ssDNA precursor B cells evolve into high-affinity anti-dsDNA antibody-secreting cells through somatic hypermutation. We attempted to unveil regulation of such precursor B cells in vivo. To this end, we generated G9gl KI mouse line which carries unmutated germline sequences from a lupus patient-derived pathogenic anti-dsDNA antibody. In the KI mice, a large proportion of B cells underwent receptor editing. In the periphery, escapee cells from receptor editing exhibited anergic phenotypes and failed to differentiate into germinal center B cells and antibody-producing cells. Collectively, multiple tolerance checkpoints prevent low-affinity precursors of pathogenic anti-dsDNA B cells from undergoing clonal expansion and affinity maturation.

Free Research Field

免疫学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

自己反応性BCR KIマウスを用いた先行研究は多くあるが、それらは、自己抗原に対し高親和性を呈し、ヒト自己免疫疾患での自己抗体産生細胞の前駆B細胞を反映している訳ではなかった。本研究では、SLE患者由来の高親和性dsDNA抗体の抗体遺伝子配列を用いて、低親和性ssDNA BCR KIマウスを作製し、病原性自己抗体産生細胞の前駆B細胞の性状を調べた。この研究から、SLE発症においては、高親和性自己抗体産生に先んじて、B細胞免疫寛容の破綻が起こり、低親和性抗ssDNA前駆B細胞の分化・活性化が制限されない環境が作られることが示唆された。今回得られた知見は、新たな治療戦略の構築に有用である。