2021 Fiscal Year Annual Research Report
急性骨髄性白血病の発症と維持における転写因子Bach2の機能解明
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19K07630
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| Research Institution | Institute of Physical and Chemical Research |
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Principal Investigator |
伊藤 亜里 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, 客員研究員 (90749772)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 急性骨髄性白血病 / BACH2 / 転写因子 / 血球分化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
急性骨髄性白血病(AML)は、主に顆粒球やマクロファージなどのミエロイド系の前駆細胞が分化できずに増殖し続ける病気で、細胞の分化や増殖を調節する転写因子の機能変化発症の起因になる。C/EBPaは、顆粒球分化に必須の転写因子で、その変異は、AMLの発症の一因である。Bach2は、ミエロイド分化を抑制することでリンパ球分化を促進する転写抑制因子である。C/EBPファミリーとBach2は、同一の標的遺伝子の発現を逆方向に調節し、ミエロイド系とリンパ球系の分化を調節している。申請者は、マウスの多能性前駆細胞で、Bach2が過剰に働くとc-kit陽性の未熟な細胞分画の増殖促進と、ミエロイド分化の抑制が生じることを見出した(未発表)。そこで、本研究では、BACH2がAMLの発症と維持に関わる可能性をヒト化マウスの実験系で解析することを目的とした。転写因子Bach2は、血球系統分化、B細胞やT細胞の最終分化など様々な機能が報告されているが、ヒトの細胞で機能を解析した報告はほとんどない。1年目はBACH2が、活性化T細胞でIFNgの発現を抑制することを明らかにし、マウスで見られるBach2の機能が、ヒトでも保存されている可能性を示唆した。今年度は、ヒト臍帯血から採取した造血幹細胞 (HSCs) で、BACH2タンパク質を欠損あるいは過剰発現させ、免疫不全のNSGマウスへ移植し、分化能を評価した。その結果、BACH2の過剰発現で、幼弱な赤血球が減少することがわかった。
最終年度は、Bach2とC/EBPaを含む他の転写因子との関連を明らかにするため、マスサイトメーター（CyTOF）によるマルチタンパク質解析を行った。その結果、BACH2タンパク質は、ヒトの造血幹細胞、前駆細胞、AML細胞で発現があることが明らかとなった。現在は、ミエロイド転写因子群との相互作用などを含めた関連性を検討している。
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