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2022 Fiscal Year Annual Research Report

RNF43によるWnt受容体ユビキチン化の分子メカニズムの解明と治療への応用

Research Project

Project/Area Number 19K07633
Research InstitutionHokkaido University

Principal Investigator

築山 忠維  北海道大学, 医学研究院, 助教 (20399819)

Project Period (FY) 2019-04-01 – 2023-03-31
Keywords発がん / Wnt / リン酸化
Outline of Annual Research Achievements

幹細胞特異的に発現するring finger protein 43 (RNF43)は、Wnt受容体のFrizzled (Fzd)を分解するユビキチンリガーゼであることが、報告者を含む複数の グループから報告された。これまでの研究において我々は、RNF43がp53経路を抑制すること、Fzdを網羅的に分解することでcanonical Wnt/beta-cateninシグナルとnoncanonical Wntシグナルの両方を抑制し、がん抑制遺伝子として機能することすることを明らかにしてきた。また、RNF43の遺伝子変異によってWntシグナルの暴走に起因する発がんが引き起こされることを報告してきた。
本研究では世界に先駆け、高度に保存されているRNF43の4つ のセリン残基がリン酸化を受けることによりそのユビキチン化活性が調節されていることを、様多種多様な動物 モデルを用いて証明した。 発がん型変異RNF43はWntシグナルを異常活性化するにもかかわらず、p53を抑制する機能は維持していた。この結果 は、以前の報告で膵臓がんにおいてRNF43と活性型Ras変異が高頻度にリンクしている理由を明確に説明した。1. Wnt活性化>2. Ras活性化>3. p53不活性化と進行し ていく多段階発がんモデルにおいて、RNF43の変異が1段階目と3段階目の両方に関与することで、RasとRNF43の2つの遺伝子変異だけで発がんを達成することを実験的にも証明した。また発がん変異体ではリン酸化が消失しており、強制的にリン酸化状態にするとがん遺伝子機能回復することも示した。そこで今年度は発がん型の変異RNF43を細胞内でリン酸化する手法の解明を目指して条件検討を行った。その結果、RNF43のp53抑制機能ががん抑制に不利に働くことを見出した。

  • Research Products

    (11 results)

All 2023 2022 Other

All Int'l Joint Research (4 results) Journal Article (1 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 1 results) Presentation (6 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Invited: 3 results)

  • [Int'l Joint Research] オーストリアバイオテクノロジー研究所(オーストリア)

    • Country Name
      AUSTRIA
    • Counterpart Institution
      オーストリアバイオテクノロジー研究所
  • [Int'l Joint Research] 基礎科学研究院(韓国)

    • Country Name
      KOREA (REP. OF KOREA)
    • Counterpart Institution
      基礎科学研究院
  • [Int'l Joint Research] ケンブリッジ大学(英国)

    • Country Name
      UNITED KINGDOM
    • Counterpart Institution
      ケンブリッジ大学
  • [Int'l Joint Research] University of Turin(イタリア)

    • Country Name
      ITALY
    • Counterpart Institution
      University of Turin
  • [Journal Article] Wnt/β-Catenin Signaling Stabilizes Hemidesmosomes in Keratinocytes2022

    • Author(s)
      Kosumi Hideyuki、Watanabe Mika、Shinkuma Satoru、Nohara Takuma、Fujimura Yu、Tsukiyama Tadasuke、Donati Giacomo、Iwata Hiroaki、Nakamura Hideki、Ujiie Hideyuki、Natsuga Ken
    • Journal Title

      Journal of Investigative Dermatology

      Volume: 142 Pages: 1576~1586.e2

    • DOI

      10.1016/j.jid.2021.10.018

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Presentation] 多段階発がんにおけるRNF43遺伝子変異の意義2023

    • Author(s)
      築山忠維
    • Organizer
      北海道がん若手研究者交流会
    • Invited
  • [Presentation] Wnt receptor regulation and maintaining homeostasis2023

    • Author(s)
      Tadasuke Tsukiyama
    • Organizer
      CGE International Seminar Series 2023
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Wnt受容体調節の破綻が多段階発がん過程で果たす複雑な役割2022

    • Author(s)
      築山忠維
    • Organizer
      第59回日本生化学会北海道支部例会
    • Invited
  • [Presentation] Wnt 受容体調節の破綻が多段階発がん過程で果たす複雑な役割2022

    • Author(s)
      築山忠維・畠山鎮次
    • Organizer
      第81回日本癌学会学術総会
  • [Presentation] A role of RNF43 other than Wnt receptor regulation in oncogenesis (poster)2022

    • Author(s)
      Tadasuke Tsukiyama
    • Organizer
      Wnt 2022
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] A role of RNF43 other than Wnt receptor regulation in oncogenesis (oral)2022

    • Author(s)
      Tadasuke Tsukiyama
    • Organizer
      Wnt 2022
    • Int'l Joint Research

URL: 

Published: 2023-12-25  

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