CUX1、miR-145の両ハプロ不全によるクローン性進化獲得機序の解明と制御

2020 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 19K07637
• Research Institution: University of Fukui
• Principal Investigator: 細野 奈穂子 福井大学, 学術研究院医学系部門(附属病院部), 講師 (50509312)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: CUX1 / TGF-B / miR-145 / DNA修復障害

Outline of Annual Research Achievements

骨髄系悪性腫瘍において、5番および７番染色体長腕の(部分)欠失は、複雑核異常を伴い予後が最も不良の染色体異常である。本研究では7番染色体上の高頻度欠失領域7q22に位置するDNA修復遺伝子CUX1と、5番染色体上の高頻度欠失領域5q32に位置するmiR-145のハプロ不全によるTGF-β活性化によるDNA修復機構の異常が誘導されると推測される。
白血病細胞を用いた検討では、5番染色体のmiR-145部位の欠損細胞において、TGF-βの発現亢進が認められた。これらの細胞において、殺細胞性抗がん薬であるcytarabineに対する感受性の低下が認められた。この細胞においては、DNA修復機構のkey playerであるｐ53の機能不全を有しており、DNA修復異常がより強調されていた。一方で、ｐ53の機能が保持されている他の白血病細胞における同様の検討では、cytarabineに対する感受性の低下はごく軽微であった。このことより、DNA修復遺伝子CUX1とTGF-β活性化によるDNA修復機構の異常に伴う殺細胞性抗がん薬による細胞死の誘導においては、ｐ53の関与の存在が示唆された。

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

COVID-19 pandemicにより、基礎研究に費やすeffortが大幅に減少したこと、研究試薬、プラスチック製の実験器具、PPEなどの資材の購入が困難となり、納期が大幅に遅れたことなど、申請時には予想できなかった研究環境の変化によるものである。

Strategy for Future Research Activity

研究の進捗に遅れをきたしているが、現時点で、理論的に背景に相反する結果などは認めておらず、当初の研究計画を進めていく。また次年度は、今年度に得られたｐ53の関与に関する新知見に関して、p53活性剤などを用いて追加検討を行う。

Causes of Carryover

COVID-19 pandemicにより、研究に費やすeffortが已む得ず減少し、また試薬類の納入にも遅れが生じたため、今年度の研究の遂行に大幅な遅れが生じた。次年度の研究費の使用に関しては、今年度に当初予定していた研究計画の遂行を行う。具体的にはmiR-145発現低下によるDNA修復不全および染色体転座の誘導に関して評価を行う。さらに、研究計画の最終年度に予定していた、DNA修復機構の回復を数種の低分子化合物を用いて誘導可能かどうか検討する。