2019 Fiscal Year Research-status Report
乳がんの治療薬抵抗性獲得機構におけるNFYAの機能解明
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19K07640
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
岡田 宣宏 岡山大学, ヘルスシステム統合科学研究科, 助教 (60742377)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 乳がん / 細胞系譜 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
乳がんは、悪性化進展過程でLuminalからBasalへ細胞系譜を転換させることにより治療薬抵抗性を獲得し、治療を困難にしていると考えられる。しかし、乳がんが悪性化進展過程で細胞系譜転換を起こすメカニズムは明らかになっていない。我々はこれまでに、Luminal、Basal細胞系譜間でスプライシングバリアントの発現パターンをスイッチさせている遺伝子NFYAを同定している。さらに、NFYAの各バリアントがLuminalからBasalへの細胞系譜転換を段階的に制御していることを明らかにした。しかし、NFYAによる細胞系譜転換の制御メカニズムは不明である。本研究は、乳がん悪性化進展過程でのNFYAによる細胞系譜転換の制御機構を明らかにすることを目的とする。
我々は、これまでの研究によりNFYA long-formがBasal細胞の増殖・生存において重要な機能を果たしていることを明らかにしており、本研究ではNFYA long-form特異的ノックアウトマウスを乳がんモデルマウスMMTV-PyMTマウスと交配させることで乳がん発症・悪性化におけるNFYAの機能解析を行った。その結果、NFYA long-formの欠損が乳がんの発症を遅らせることを明らかにした。さらに、NFYA long-formの欠損がホルモン受容体（エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体）陰性細胞を減少させることも分かった。これらのことは、NFYAがホルモン受容体陽性細胞（Luminal）からホルモン受容体陰性細胞（Basal）への乳がん細胞系譜転換を促進し、治療薬抵抗性獲得を制御していることを示している。また、我々は、NFYA long-form特異的転写標的遺伝子の同定を試み、脂肪酸合成酵素FASNを同定した。今後、NFYAによるFASN制御が脂質代謝に与える影響を検討し、細胞系譜転換機構への寄与を明らかにする。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
初年度に目標としていたin vivoにおけるNFYAの発現変化による細胞系譜転換への影響解析については、NFYA long-form特異的ノックアウトマウスを乳がんモデルマウスMMTV-PyMTマウスと交配し解析することで、期待される結果を得ることができた。各バリアント特異的な転写標的遺伝子の同定に関しては、NFYA long-form特異的標的遺伝子としてFASNを同定した。現在、次世代シーケンサーによる解析を行っており、今後さらなる遺伝子の同定が見込まれる。以上のように現在まではおおむね順調に進展しているといえる。
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| Strategy for Future Research Activity |
今年度の研究により、NFYAが脂肪酸合成酵素FASNの発現を制御していることを明らかにしたので、今後、NFYAによるFASN制御が脂質代謝に与える影響を検討し、細胞系譜転換制御機構への寄与を明らかにしていく。また、現在行っている次世代シーケンサーによる解析で新たに同定する遺伝子およびパスウェイに関しても細胞系譜転換との関わりを調べていく予定である。さらに、NFYAの抑制が細胞系譜転換を抑制し、治療薬抵抗性乳がんに対する治療効果をもたらすか検討を行う。今年度の研究で今後使用するマウスモデルは構築済みであり、問題なく遂行できると思われる。
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| Causes of Carryover |
当初の計画では、NFYAの転写標的遺伝子の同定に次世代シーケンサーの利用を計画していたが、今年度の次世代シーケンサーを利用しない実験により脂肪酸合成酵素FASNを転写標的遺伝子として同定できた。そのため、そちらの解析を優先的に行うことにより当初の予定より研究費を抑えることができた。NFYAによる細胞系転換制御機構には多くの遺伝子変化が見込まれる、そのため次年度に次世代シーケンサーによる遺伝子発現解析を行う予定であり、そちらの費用に繰り越した。
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Research Products
(3 results)
