2020 Fiscal Year Research-status Report
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19K07641
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
孫 継英 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 准教授 (80397926)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
田代 聡 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 教授 (20243610)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | ARP8 / ATR / replication stress |
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| Outline of Annual Research Achievements |
放射線や抗がん剤で誘導されたDNAの損傷は、その修復エラーによって突然変異や染色体構造異常などを誘導する。それによる遺伝情報の改変は、がんや白血病など悪性腫瘍の発症に繋がることが知られている。転写、複製、修復などのDNA代謝を制御するINO80クロマチンリモデリング複合体が関与する発がんの分子機構を解明するために、DNA複製フォーク障害の修復制御と染色体構造異常の形成抑制におけるATRによるINO80複合体構成因子ARP8リン酸化の役割を検討する。
我々は、ATMがINO80複合体の構成因子ARP8をリン酸化することで、抗がん剤エトポシドによる二次性白血病の疾患特異的染色体転座を抑制することを報告している。エトポシド処理によるARP8のリン酸化には、ATMだけでなくDNA 複製フォーク障害の修復に関与するリン酸化酵素ATRも関わっていることも明らかにした。令和元年度は、複製フォーク障害を誘導する薬剤を使ってARP8のリン酸化状況を検討した。その結果、ARP8は複製フォーク障害が誘導された後ATRによってリン酸化されることがわかった。令和2年度は、前年度の研究結果を踏まえ、主に複製フォーク障害の修復において、ATR-ARP8のリン酸化経路の関与について検討した。その結果、複製フォーク障害を誘導するDNA ポリメラーゼを特異的に阻害するAphidicolin(Aph)の処理を行ったところ、ARP8の野生型及びリン酸化欠損変異体の誘導型安定性発現細胞において、染色体の切断及び染色体型異常の発生頻度が異なることが分かった。これらの結果からATRによるARP8のリン酸化は複製フォーク障害の修復に関与することが考えられる。今後の研究でさらに検討を進めていく予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
令和2年度は、おおむね予定通りに研究を進めた。令和元年度の研究結果を踏まえ、主に複製フォーク障害の修復において、ATR-ARP8のリン酸化経路の関与について検討した。複製フォーク障害を誘導するDNA ポリメラーゼを特異的に阻害するAphの処理を行ったところ、ARP8の野生型及びリン酸化欠損変異体の誘導型安定性発現細胞において、染色体の切断及び染色体型異常の発生頻度が異なることが分かった。これらの結果からATRによるARP8のリン酸化は複製フォーク障害の修復に関与し、染色体安定性の維持に重要な役割を果たしていることが考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
前年度の研究結果を踏まえて、複製フォーク障害の修復においてATR－ARP8経路の作用機序を解明する予定である。複製フォーク障害を誘導する前後の野生型及びリン酸化変異体ARP8の安定性発現細胞を用いて、プロテオミクス解析を行い、ARP8と相互作用があるタンパク質を定性的解析する。
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[Journal Article] Evaluating Individual Radiosensitivity for the Prediction of Acute Toxicities of Chemoradiotherapy in Esophageal Cancer Patients2021
Author(s)
Nobuki Imano , Ikuno Nishibuchi , Emi Kawabata , Yasuha Kinugasa , Lin Shi , Chiemi Sakai , Mari Ishida , Hiroaki Sakane , Tomoyuki Akita , Takafumi Ishida , Tomoki Kimura , Yuji Murakami , Kimio Tanaka , Yasunori Horikoshi , Jiying Sun , Yasushi Nagata , Satoshi Tashiro
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Journal Title
Radiat Res
Volume: 195
Pages: 244-252
DOI
Peer Reviewed
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