2021 Fiscal Year Annual Research Report

ATRーARP8経路による発がん機構の解明

Research Project

Project/Area Number	19K07641
Research Institution	Hiroshima University
Principal Investigator	孫継英広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 准教授 (80397926)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	田代聡広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 教授 (20243610)
Project Period (FY)	2019-04-01 – 2022-03-31
Keywords	ARP8 / 複製障害
Outline of Annual Research Achievements	放射線や抗がん剤で誘導されたDNAの損傷は、その修復エラーによって突然変異や染色体構造異常などを誘導する。それによる遺伝情報の改変は、がんや白血病など悪性腫瘍の発症に繋がることが知られている。本研究では、転写、複製、修復などのDNA代謝を制御するINO80クロマチンリモデリング複合体が関与する発がんの分子機構を解明するために、DNA複製フォーク障害の修復制御と染色体構造異常の形成抑制におけるATRによるINO80複合体構成因子ARP8リン酸化の役割を検討する。我々は、リン酸化酵素ATMがINO80複合体の構成因子ARP8をリン酸化することで、抗がん剤エトポシドによる二次性白血病の疾患特異的染色体転座を抑制することを報告している。さらに、エトポシド処理によるARP8のリン酸化には、ATMだけでなくDNA 複製フォーク障害の修復に関与するリン酸化酵素ATRも関わっていることも明らかにした。令和元年からの2年間で、複製障害を誘導する薬剤を細胞に投与後、ARP8はATRによってリン酸化されることが確認された。また、ARP8の野生型とリン酸化変異体の誘導型安定性発現細胞を用いて比較検討した結果、複製フォーク障害を誘導するヒドロキシウレア(HU)の処理に対する感受性やアポトーシスによる細胞死の誘導が異なることが明らかになった。令和3年度には複製障害の応答においてARP8のリン酸化が関与する分子機構を検討した結果、ARP8のリン酸化はHUによって停止したフォーク複製の再開や細胞周期の制御に関わっていることがわかった。以上の研究結果からARP8はDNA複製障害に応答してATRによってリン酸化されることにより、障害が生じた複製フォークの修復や細胞周期及びアポトーシスを調節し、ゲノムの安定性を維持する働きがあることがわかった。