Analysis of ATR-related ARP8 phosphorylation in response to replication stress

2021 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 19K07641
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 50010:Tumor biology-related
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: Sun Jiying 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 准教授 (80397926)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 田代 聡 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 教授 (20243610)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Keywords: ARP8 phosphorylation / ATR / replication stress

Outline of Final Research Achievements

We have reported that phosphorylation of ARP8, an INO80 complex component, by ATM kinase, represses the 11q23 chromosomal abnormalities in secondary leukemia. In this study, we investigated the biological significance of ARP8 phosphorylation by ATR, a kinase involved in the repair of DNA replication fork stress, and its relationships with the chromosome instabilities associated with carcinogenesis. We found that ARP8 phosphorylation by ATR is related to the recovery of stalled replication fork and the induction of cell death, and the formation of abnormal chromosomes after replication stress. These results suggest that ARP8 phosphorylation by ATR plays a role in maintaining genomic stability after replication stress.

Free Research Field

分子生物学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

我々は、ATMとATRがINO80複合体の構成因子ARP8をリン酸化することを見出し、ATMによるARP8のリン酸化は染色体転座を抑制することを報告した。しかし、DNA 複製フォーク障害の修復に関与するリン酸化酵素ATRによるARP8のリン酸化の生物学的意義は不明であった。本研究により、ATR によるARP8のリン酸化がDNA 複製フォーク障害を修復する分子機構に関わっていることが解明された。また、ARP8の変異と発がん機構の関連についての証拠も示された。これにより、ARP8リン酸化を標的とした分子標的療法の開発などに繋がることが期待され、がん研究分野への貢献となる。