2020 Fiscal Year Research-status Report
タンパク質恒常性の破綻による大腸がん増悪メカニズムの解明
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19K07650
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| Research Institution | Doshisha University |
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Principal Investigator |
和久 剛 同志社大学, 生命医科学部, 助教 (40613584)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小林 聡 同志社大学, 生命医科学部, 教授 (50292214)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | NRF3 / 脂質代謝 / コレステロール / マクロピノサイトーシス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、タンパク質恒常性の破綻によるがん増悪メカニズムを解明することにある。がん細胞においては、プロテアソームによるプロテオスタシスが破綻していることが知られているが、その分子メカニズムは不明なままであった。申請者らはこれまで、転写因子NRF1（NFE2L1）が26Sプロテアソームを発現誘導し、ユビキチン依存的なタンパク質分解を維持することを報告していた。近年、NRF1関連因子であるNRF3（NFE2L3）が20Sプロテアソーム構築因子であるPOMPを転写することでユビキチン非依存的なタンパク質分解を活性化し、腫瘍増大に寄与することを発見した（NRF3-POMP-20S活性化経路）。さらに、NRF3はRNA結合因子CPEB3発現を介してNRF1翻訳を抑制することで、26Sプロテアソーム活性を低下させる可能性も見出した（NRF3-CPEB3-26S抑制経路）。これらの知見から、NRF3はユビキチン依存的および非依存的なタンパク質分解経路の両方を制御することでタンパク質恒常性を変化させ、がん増悪に寄与していると仮説を立てた。昨年までにNRF3-POMP-20S活性化経路およびNRF3-CPEB3-26S抑制経路どちらの仮説も検証が済み、論文報告するに至っている。また複数のNRF3標的経路も見出しつつあった。そこで本年では、新たに見出したNRF3と脂質代謝との関連について解析を進めた。その結果、NRF3は全ての細胞の生存・増殖に重要な脂質の１種であるコレステロール生合成経路をリプログラムしていることを明らかにした。これによりNRF3は細胞内の中性脂肪酸量をコントロールしている可能性を見出した。またNRF3はマクロピノサイトーシスと呼ばれる基質非特異的なエンドサイトーシスを誘導することで細胞内のコレステロール量を一定に保っていることも明らかにした。以上の結果はNRF3が抗肥満作用を有することを示唆している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
当初予定していた研究計画はすでに完了したことに加え、新たな得られた知見に関する論文も今年度中には上梓できることが見込まれるため。
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| Strategy for Future Research Activity |
肥満はがん増悪と密接に関連していることから、今後はタンパク質分解と脂質代謝との関連について解明していく予定である。
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