Analysis of novel post-translational modifications in colorectal cancer

2022 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 19K07656
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 三城 恵美 (佐藤恵美) 名古屋大学, トランスフォーマティブ生命分子研究所, 特任講師 (00455544)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2023-03-31
• Keywords: 翻訳後修飾 / 大腸がん / プロテオミクス

Outline of Annual Research Achievements

研究代表者は、大腸がんの新たな治療標的となりうる分子やシグナル伝達経路を探索するため、大腸がんマウスモデルを用いたプロテオーム解析や翻訳後修飾（Post-translational modification: PTM）解析を行ってきた。その中で、タンパク質発現だけでなく、アシル化修飾が、大腸がんの初期病変である良性腺腫の段階で大きく変動していることを見出した。新規大腸がん治療法の開発を指向して、大腸がん腫瘍組織におけるアシル化修飾の変動の生物学的意義を解明することを目的とした。
マウスモデルで見つかったタンパク質およびそのPTM変化の臨床的重要性を検証し治療標的を探索するため、家族性大腸腺腫症familial adenomatous polyposis (FAP）患者の大腸腫瘍組織を用いてプロテオーム解析およびアシル化関連のPTM網羅解析を行って比較した。プロテオーム解析によって、ヒト・マウスのいずれにおいても、大腸腫瘍組織では大腸正常組織と比較して核やリボゾーム関連タンパク質群の増加、ミトコンドリア関連タンパク質の減少が認められ、アシル化PTM網羅解析では、アセチル化タンパク質について、ヒト・マウスに共通した変化を腫瘍組織に認めた。
大腸腫瘍形成に伴うタンパク質アセチル化の変動を制御する分子を同定するため、候補分子の絞り込みを行なった。現在までに候補分子の組織局在がアセチル化修飾変化と一致すること、阻害薬によりFAP患者腫瘍由来オルガノイドや大腸がん細胞株の増殖を抑制すること、さらに候補分子のノックダウンにより大腸がん細胞株の増殖を抑制することを確認した。以上の結果から、大腸がんの多段階発がんの初期過程から変動するタンパク翻訳後修飾の解析から大腸がん治療の新規治療標的候補を同定した。