2021 Fiscal Year Annual Research Report
がん組織で起きる酸性微小環境が癌進展を促進する機序の解明
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19K07662
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| Research Institution | Mie University |
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Principal Investigator |
吉田 利通 三重大学, 医学系研究科, リサーチアソシエイト (80166959)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
野呂 綾 三重大学, 医学部附属病院, 助教 (00747173) [Withdrawn]
石飛 真人 三重大学, 医学部附属病院, 准教授 (40443535)
小塚 祐司 三重大学, 医学部附属病院, 講師 (50378311)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 癌細胞 / 酸性環境 / 癌進展 / 癌転移 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、癌細胞が酸性環境下に置かれると、癌進展が促進される可能性について研究を行っている。酸性環境（pH6.6）下で培養した乳癌細胞MCF-7は、E-cadherin/β-catenin局在の消失と細胞間結合の低下を起こし上皮間葉移行（EMT）を示した。低pH刺激はFAK/Srcのリン酸化を誘導し、Src阻害剤はEMT様変化を完全に抑制した。また、 接着斑に共局在するインテグリンαvβ6が増加し、FAK/Srcの下流にあるコルタクチンはリン酸化され、接着斑に集積がみられた。コルタクチンは浸潤突起の構成成分であり、酸性環境では浸潤突起の形成が促進されることが示唆された。マトリゲルを塗布した有孔膜を用いたTranswell migration/invasion assayを行ったところ、酸性環境ではマトリゲルを浸潤・通過した細胞が有意に多いことが明らかになった。また、FITCでラベルしたゼラチンを基質として癌細胞をそのうえで培養し、マトリックス分解能をみてみたところ、酸性の培養条件では蛍光標識の基質を分解する癌細胞が明らかに増加していた。さらに、マウス乳癌細胞株4T1を14日間酸性条件下で培養したものを尾静脈から静注し、14日後に犠牲剖検して肺組織を調べたところ、酸性条件下で培養された細胞が形成する転移巣は有意に多いことが判明し、酸性環境が癌細胞の進展を促進している可能性がより高まった。GLUT-1、LAMP2、CA9の発現が、酸性条件下のMCF-7で上昇していた。ヒト乳癌組織の免疫染色でも、これらのタンパク質は大型の癌巣や硬癌の小癌巣で高発現がみられた。現在、多数症例の組織マイクロアレイを用いて、これらの染色性を酸性環境の指標として用い、患者の無病生存率との相関について検討し、酸性環境がヒト乳癌でも癌進展を促進していることを確認しようとしている。
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