2021 Fiscal Year Annual Research Report
癌抑制遺伝子Drsによるレドックス制御と癌の悪性化との関連
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19K07663
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| Research Institution | Shiga University of Medical Science |
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Principal Investigator |
旦部 幸博 滋賀医科大学, 医学部, 准教授 (50283560)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 代謝シフト / 癌抑制遺伝子Drs / レドックス制御 / Kras |
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| Outline of Annual Research Achievements |
当該年度において申請者は、Drsによるレドックス制御と、グルコースやアミノ酸、脂質などを含めた総合的な代謝シフトとの関連について検討を行った。Drsノックアウト胎児線維芽細胞(Drs KOMEF)と野生型(WT)MEFについて、メタボローム解析結果やウエスタンブロッティングを用いた各種代謝関連酵素の発現量を比較した結果などから、Drs KOMEFにおいてはグルコース以外にもアミノ酸、脂質代謝の変化が大きいことが判明した。また申請者は当初、Drsがペルオキシレドキシンと同様に酸化ストレス条件下で二量体を形成することが主要な抗酸化メカニズムではないかと考えていたが、欠損ミュータントにおいても部分的に活性が見られ、別のメカニズムによるものである可能性が考えられた。これらのことから、Drs自身がグルタチオンに直接作用したり、ペルオキシレドキシン様分子として働くことよりも、Drsがグルコースのみならず、アミノ酸や脂質などの総合的な代謝シフトの調整に関連しており、それを介して酸化ストレスの抑制に関与している可能性が高いことが示唆された。また、Drsの下流で働く標的分子として見出したピルビン酸デヒドロゲナーゼ４(PDK4)の特異的阻害剤クリプトタンシノンが膵臓癌細胞株や大腸癌細胞株において、アミノ酸代謝や脂質代謝に対して代謝シフト様の作用を示すことを明らかにした。この作用は癌遺伝子Krasが正常型か変異型によって異なる傾向を示した。DrsがKrasと拮抗的な抗腫瘍作用を示すというこれまでの知見とも一致しており、Drsによる代謝シフトと抗腫瘍作用の関連が示唆された。
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